ADALAT OROS

Terapéutico Coronario /antihipertensivo.

Descripción.

Componentes del sistema y rendimiento: Las tabletas de liberación osmótica de ADALAT OROS (nifedipino) aunque son similares en apariencia a una tableta convencional, no obstante consisten de una membrana semipermeable que rodea un núcleo de fármaco activo osmóticamente. El núcleo en sí se divide en dos capas: una capa "activa" que contiene el fármaco y una capa de "presión" que contiene componentes farmacológicamente inertes, pero osmóticamente activos. A medida que el agua del tracto gastrointestinal ingresa a la tableta, la presión en la capa osmótica aumenta y "empuja" contra la capa del fármaco, forzando al fármaco a través del orificio de la capa activa. La entrega del fármaco es esencialmente constante siempre que la gradiente osmótica permanezca constante y luego cae gradualmente a cero a medida que el fármaco se agota de la tableta. Tras tragar la tableta, los componentes biológicamente inertes de la tableta permanecen intactos durante el tránsito intestinal y son eliminados en las heces como una cubierta insoluble.

Composición.

Adalat®Oros 20: Cada tableta de liberación osmótica contiene 20 mg de nifedipino. Adalat®Oros 30: Cada tableta de liberación osmótica contiene 30 mg de nifedipino. Adalat®Oros 60: Cada tableta de liberación osmótica contiene 60 mg de nifedipino. Excipientes c.s.p. 1 tableta de liberación osmótica. Lista de excipientes: Acetato de celulosa, Hidroxipropilcelulosa, Hidroxipropilmetilcelulosa, Estearato de magnesio, Polietilenglicol 3350, Oxido de polietileno, Cloruro de sodio, Propilenglicol, Oxido férrico rojo, Dioxido de titanio. Forma farmacéutica: Tabletas de liberación Osmótica.

Farmacología.

ADALAT OROS (nifedipino) es un inhibidor de la entrada de iones de calcio (bloqueador del canal de calcio o antagonista del ión de calcio). Se cree que las acciones antianginosas y antihipertensivas de nifedipino están relacionadas a una acción celular específica de inhibición selectiva del flujo de entrada transmembrana de los iones de calcio en el músculo cardiaco y el músculo liso vascular. Los procesos contráctiles de estos tejidos son dependientes del movimiento del calcio extracelular en las células a través de canales de iones específicos. Nifedipino inhibe selectivamente la entrada de calcio transmembrana a través del canal lento sin afectar en ningún grado significativo la entrada transmembrana de sodio a través del canal rápido. Esto resulta en una reducción de los iones de calcio libres disponibles dentro de las células musculares y una inhibición de los procesos contráctiles. Nifedipino no altera el calcio sérico total. Los mecanismos específicos mediante los cuales nifedipino alivia la angina y reduce la presión arterial no han sido completamente determinados pero se cree que son generados en gran medida por su acción vasodilatadora. Nifedipino dilata las arterias coronarias principales y las arteriolas coronarias en regiones normales e isquémicas resultando en un incremento en el flujo sanguíneo y por ende una entrega miocárdica de oxígeno. Nifedipino mediante su acción vasodilatadora en las arteriolas periféricas reduce la resistencia vascular periférica total. Esto reduce la carga de trabajo del corazón y por ende reduce el consumo de energía del miocardio y los requerimientos de oxígeno que probablemente dan cuenta de la efectividad de nifedipino en la angina estable crónica. El mecanismo mediante el cual nifedipino reduce la presión arterial incluye la vasodilatación arterial periférica y la reducción posterior en la resistencia vascular periférica. El incremento en la resistencia vascular periférica que es una causa subyacente de la hipertensión resulta de un incremento en la tensión activa en el músculo liso vascular. Los estudios han demostrado que el incremento en la tensión activa refleja un incremento en el calcio libre citosólico. El efecto inotrópico negativo de nifedipino usualmente no es de significancia clínica mayor porque a dosis terapéuticas, la propiedad vasodilatadora de nifedipino genera una taquicardia de reflejo mediada por el barorreceptor que tiende a compensar este efecto inotrópico negativo. La administración continua de nifedipino a pacientes hipertensos ha demostrado la ausencia de un incremento significativo en la frecuencia cardiaca. Aunque nifedipino causa una ligera depresión de la función del nódulo sinoauricular y la conducción auriculoventricular en preparaciones de miocardio aisladas, dichos efectos no se han observado en estudios en animales intactos o en el hombre. En estudios electrofisiológicos formales, predominantemente en pacientes con sistemas de conducción normales, nifedipino no ha presentado una tendencia para prolongar la conducción auriculoventricular o tiempo de recuperación del nódulo sinusal o reducir la velocidad sinusal. El Estudio Internacional de intervención con nifedipino Oros como meta para el tratamiento de la hipertensión denominado INSIGHT fue una prueba prospectiva en doble ciego con randomización dinámica que enroló principalmente hombres y mujeres blancos hipertensos. El punto final primario de valoración fue un compuesto de muerte por cualquier causa cardiovascular o cerebrovascular, junto con accidente cerebrovascular no fatal, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca. El punto final secundario incluyó mortalidad total, muerte debido a una causa vascular y eventos vasculares no fatales incluyendo ataques isquémicos temporales, angina (nueva o empeoramiento) e insuficiencia renal. INSIGHT fue diseñado para establecer la superioridad de ADALAT OROS sobre la combinación diurética co-amilozida (hidroclorotiazida y amilorida). Cuando los resultados de la Prueba Sueca en Pacientes Ancianos con Hipertensión -2 (STOP-2) se conocieron y debido a que estos resultados sugirieron que el bloqueo de canales de calcio y tratamiento diurético tuvo una eficacia similar en la prevención de complicaciones, pero antes que se rompiera el código del paciente del INSIGHT, se añadió un análisis de no inferioridad secundario. INSIGHT randomizó 6575 pacientes con hipertensión sistólica aislada o hipertensión esencial leve a moderada, de 55-80 años de edad con al menos otro factor de riesgo cardiovascular a nifedipino o co-amilozida. Los pacientes fueron excluidos si tenían insuficiencia cardiaca con una fracción de eyección baja ( < 40%), angina inestable, PTCA (Angioplastía coronaria transluminal percutánea) o CABG (Injerto de bypass de arteria coronaria) dentro de los 6 meses previos al inicio del estudio, o infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 12 meses previos al inicio del estudio. Las dosis de cada droga se ajustaron para alcanzar una presión arterial objetivo de 140/90 mmHg (o caída de 20/10 mmHg) y si no se alcanzó este objetivo se pudieron añadir drogas adicionales (atenolol, y posteriormente enalapril). En promedio, los pacientes fueron tratados por 3.5 años. Después del reposo farmacológico con placebo, la presión arterial basal fue 173/99 mmHg y disminuyó a 138/82 mmHg para el final de la prueba en ambos grupos. La frecuencia cardiaca no fue diferente entre los grupos. Al final del estudio, 69 y 72% de los pacientes en ADALAT OROS e hidroclorotiazida/ amilorida, respectivamente, recibían la monoterapia. Todos los puntos finales fueron evaluados y adjudicados por el Comité de Eventos Críticos. Los resultados generales del estudio en la tabla a continuación muestran que ADALAT OROS no fue inferior a la combinación de diuréticos co-amilozida.

Farmacocinética: Nifedipino se absorbe completamente después de la administración oral. Las concentraciones del fármaco en plasma se elevan a una tasa gradual, controlada mostrando una cinética de absorción de orden cero después de la administración de ADALAT OROS (nifedipino) y alcanzando una meseta a aproximadamente 6 horas después de la primera dosis. Para las dosis posteriores, se mantienen concentraciones en plasma relativamente constantes a esta meseta con fluctuaciones mínimas durante el intervalo de administración de 24 horas. Se observó un índice de fluctuación de aproximadamente cuatro veces más alto (proporción de concentración en plasma pico a mínima) con la cápsula de ADALAT de liberación inmediata convencional a la administración t.i.d. (tres veces al día) que con la administración de las tabletas de ADALAT OROS una vez al día. En un régimen permanente, la biodisponibilidad de la tableta de ADALAT OROS es 86% en relación con las cápsulas de ADALAT. La administración de la tableta de ADALAT OROS en presencia de alimentos altera ligeramente la tasa inicial de absorción del fármaco pero no influye la medida de biodisponibilidad del fármaco. El tiempo de retención GI (gastrointestinal) marcadamente reducido durante períodos prolongados (es decir síndrome de intestino delgado), sin embargo, puede influir en el perfil farmacocinético del fármaco lo cual podría resultar potencialmente en concentraciones en plasma más bajas. La farmacocinética de las tabletas de ADALAT OROS es lineal en el rango de dosis de 30 a 180 mg en que las concentraciones del fármaco en plasma son proporcionales a la dosis administrada. No hubo evidencia de descarga abrupta de la dosis en presencia o ausencia de alimentos. La biodisponibilidad de la tableta de 20 mg es directamente proporcional a la tableta de 30 mg. Nifedipino se metaboliza ampliamente a metabolitos inactivos, altamente solubles en agua contabilizándose de 60 a 80% de la dosis excretada en la orina. El resto se excreta en las heces en la forma metabolizada, más probablemente como resultado de la excreción biliar. El metabolito principal (95%) es el derivado de ácido hidroxicarboxílico, el 5% restante es la lactona correspondiente. Sólo se pueden detectar rastros (menos de 0.1% de la dosis) de nifedipino inalterado en la orina. Por ende, la farmacocinética de nifedipino no se ve influida significativamente por el grado de insuficiencia renal. Los pacientes que reciben hemodiálisis o CAPD (diálisis peritoneal ambulatoria continua) no han informado una farmacocinética significativamente alterada de nifedipino. Dado que la biotransformación hepática es la vía predominante para la disposición de nifedipino, la farmacocinética puede alterarse en pacientes con enfermedad hepática crónica. Los estudios farmacocinéticos en pacientes con cirrosis hepática mostraron una prolongación clínicamente significativa de la vida media de eliminación y una disminución en la depuración total de nifedipino. El grado de unión de proteínas séricas de nifedipino es alto (92-98%). La unión de proteínas puede reducirse ampliamente en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver Precauciones). Nifedipino se metaboliza mediante el sistema de enzimas de citocromo P450, predominantemente mediante CYP3A4, pero también mediante las isoenzimas CYP1A2 y CYP2A6. Los compuestos encontrados en el jugo de toronja inhiben el sistema de citocromo P450 especialmente CYP3A4. En el estudio de interacción de jugo de toronja-nifedipino en voluntarios hombres sanos, la farmacocinética de nifedipino mostró una alteración significativa. Después de la administración de una dosis única de nifedipino de 10 mg con 250 mL de jugo de toronja, el valor promedio del AUC (área bajo la curva) de nifedipino aumentó en 34% y la Tmax aumentó de 0.8 horas a 1.2 horas en comparación con el agua (ver Precauciones, Interacción con el jugo de toronja).

Indicaciones.

Angina estable crónica: ADALAT OROS (nifedipino) está indicado en el tratamiento de la angina estable crónica (angina asociada al esfuerzo) sin evidencia de vasoespasmo en pacientes que permanecen sintomáticos a pesar de una dosis adecuada de beta bloqueadores y/o nitratos o que no pueden tolerar estos agentes. ADALAT OROS puede utilizarse en combinación con drogas beta bloqueadoras en pacientes con angina estable crónica. Sin embargo, la información disponible no es suficiente para predecir con confianza los efectos del tratamiento concurrente, especialmente en pacientes con función ventricular izquierda comprometida o anormalidades en la conducción cardiaca. Cuando se introduce dicha terapia concomitante, se debe tener cuidado de monitorear la presión arterial estrechamente, dado que puede ocurrir hipotensión severa por los efectos combinados de las drogas (ver Advertencias). Hipertensión: ADALAT OROS está indicado en el manejo de la hipertensión esencial leve a moderada. ADALAT OROS debe utilizarse normalmente en aquellos pacientes en los cuales el tratamiento con diuréticos o beta bloqueadores ha sido inefectivo o ha estado asociado con efectos adversos inaceptables. ADALAT OROS puede probarse como un agente inicial en aquellos pacientes en los cuales el uso de diuréticos y/o beta bloqueadores está contraindicado, o en pacientes con afecciones médicas en las cuales estas drogas frecuentemente causan efectos adversos serios. La combinación de ADALAT OROS con un diurético se ha encontrado que es compatible y ha demostrado añadir un efecto antihipertensivo. La administración concurrente de dosis bajas de ADALAT OROS y enalapril ha demostrado producir un efecto antihipertensivo fortalecido sin ninguna preocupación de seguridad adicional cuando se comparó con aquél observado con cualquiera de las monoterapias. No se ha establecido la seguridad del uso concurrente de ADALAT OROS con otros agentes antihipertensivos.

Dosificación.

Vía de administración: Oral. La dosificación debe individualizarse dependiendo en la tolerancia y respuesta del paciente. Las tabletas de ADALAT OROS (nifedipino) tienen que tragarse enteras y no deben morderse o dividirse. En general, los pasos de titulación de la dosis deben proceder durante un período de 7-14 días de tal manera que el médico pueda evaluar la respuesta a cada nivel de dosis antes de proceder con dosis más altas. Dado que los niveles en plasma en estado estable se alcanzan en el segundo día de administración, si los síntomas lo justifican, la titulación de la dosis puede proceder más rápidamente siempre que el paciente sea estrechamente monitoreado. Angina: La terapia con ADALAT OROS normalmente debe iniciarse con 30 mg una vez al día. La experiencia con dosis mayores a 90 mg al día en pacientes con angina es limitada, por ende, no se recomiendan dosis mayores de 90mg al día. Los pacientes con angina controlada que reciben las cápsulas de ADALAT solas o en combinación con beta bloqueadores pueden cambiar de manera segura a las tabletas de ADALAT OROS a la dosis diaria equivalente más cercana. Puede ser necesaria la titulación de la dosis posterior, a dosis más altas o más bajas, y debe iniciarse según se justifique clínicamente. Hipertensión: La terapia debe iniciarse normalmente con 20 o 30 mg una vez al día. La dosis de mantenimiento usual es 30 a 60 mg una vez al día. No se recomiendan dosis mayores de 90 mg al día. Los pacientes cambiados de Nifedipino 10 o 20 a la terapia de ADALAT OROS deben recibir una dosificación inicial de ADALAT OROS no mayor a 30 mg una vez al día, en base al régimen de administración prescrito previamente. Si se justifica clínicamente, la dosificación de ADALAT OROS debe aumentarse a 60 mg una vez al día. La presión arterial y síntomas del paciente deben monitorearse estrechamente después del cambio de Nifedipino a ADALAT OROS. No se ha observado un "efecto rebote" tras la descontinuación de ADALAT OROS. Sin embargo, si es necesaria la descontinuación de nifedipino, la práctica clínica adecuada sugiere que la dosificación debe disminuirse gradualmente bajo una supervisión médica estrecha.

Contraindicaciones.

ADALAT OROS (nifedipino) está contraindicado en el embarazo, durante la lactancia y en mujeres potencialmente fértiles. Se han informado malformaciones fetales y efectos adversos en el embarazo en animales. Se produjo un incremento en la cantidad de mortalidades fetales y resorciones fetales después de la administración de 30 y 100 mg/kg de nifedipino a ratones, ratas, y conejas preñadas. Las malformaciones fetales se produjeron después de la administración de 30 y 100 mg/kg de nifedipino a ratonas preñadas y 100 mg/kg a ratas preñadas. En pacientes con hipersensibilidad a ADALAT. En pacientes con hipertensión severa o shock cardiovascular. Nifedipino no debe utilizarse en combinación con rifampicina debido a que pueden resultar niveles en plasma insuficientes de nifedipino debido a la inducción de enzimas. ADALAT OROS no debe utilizarse en pacientes con bolsa Kock (ileostomía después de proctocolectomía).

Reacciones adversas.

Angina: En 257 pacientes con angina estable crónica tratados con ADALAT OROS en estudios abiertos de largo plazo controlados, se informaron efectos adversos en 30.0% de los pacientes y requirieron la descontinuación de la terapia en 8.5% de los pacientes. Los efectos adversos más comunes fueron: edema (10.1%), cefalea (3.1%), angina de pecho (3.1%). Asimismo, se informaron los siguientes efectos adversos. Las incidencias mayores a 1% se brindan entre paréntesis. Cardiovascular:Palpitación (2.3%), taquicardia, infarto de miocardio, arritmia ventricular, extrasístoles, disnea, dolor de pecho. En pacientes con angina, raramente y posiblemente debido a taquicardia, nifedipino se ha informado que precipitó el ataque de la angina de pecho. Además, se observaron ocasionalmente eventos más serios, no fácilmente distinguibles a partir de la historia natural de la enfermedad en estos pacientes. Sigue siendo posible, sin embargo, que algunos o muchos de estos eventos estuvieran relacionados a la droga. Estos eventos incluyen infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva o edema pulmonar y arritmias ventriculares o alteraciones de la conducción. Sistema nervioso central:Vértigo (2.3%), hipoestesia (1.2%), confusión, insomnio, somnolencia, nerviosismo, astenia, hiperquinesia. Gastrointestinal:Estreñimiento (1.9%), dispepsia (1.2%), dolor abdominal (1.2%), diarrea, náusea, melena. Genitourinario:impotencia, hematuria, poliuria, disuria. Musculoesquelético:Calambres en las piernas, parestesia, mialgia, artralgia. Dermatológico:Rash, prurito. Otros:Fatiga (1.2%), dolor, edema periorbital. Hipertensión:En 661 pacientes hipertensos tratados en pruebas controladas con ADALAT OROS, se informaron efectos adversos en 54.0% de los pacientes y requirieron de descontinuación de la terapia en 11.9% de los pacientes. La mayoría de efectos adversos informados se produjeron dentro de los primeros tres meses de terapia. Los efectos adversos más comunes informados con ADALAT OROS fueron edema, que estuvo relacionado a la dosis y osciló en frecuencia desde aproximadamente 10 a 30% en el rango de dosis de 30 a 120 mg, cefalea (16.6%), fatiga (6.2%), vértigo (4.4%), estreñimiento (3.5%), náusea (3.5%). Asimismo, se informaron los siguientes efectos adversos. Las incidencias mayores a 1% se brindan entre paréntesis: Cardiovascular:rubefacción (2.4%), palpitación (2.3%), taquicardia (1.2%), dolor de pecho (1.1%), arritmia ventricular, hipotensión, síncope. Sistema nervioso central:Insomnio (1.8%), nerviosismo (1.8%), somnolencia (1.5%), depresión, temblor, disminución de la libido, migraña, vértigo, amnesia, ansiedad, concentración alterada, contracción muscular, ataxia, hipertonía, parestesia, hipoestesia. Gastrointestinal:Dispepsia (1.5%), flatulencia (1.5%), dolor abdominal (1.4%), boca seca (1.1%), diarrea, vómitos, sed, melena, eructos, aumento de peso. Genitourinario:Impotencia (1.5%), poliuria (1.5%), disuria, nocturia, oliguria, incontinencia urinaria, frecuencia urinaria, trastorno menstrual. Musculoesquelético:artralgia, dolor de espalda, mialgia. Sentidos especiales:visión anormal, lagrimeo anormal, alteración del gusto, conjuntivitis, tínitus. Dermatológico:rash (2.3%), prurito (1.1%) rash eritematoso, alopecia. Respiratorio:Disnea (1.7%), broncoespasmo, faringitis, infección del tracto respiratorio superior, epistaxis. Otros:calambres musculares (2.7%), dolor (2.7%), astenia (2.0%), edema facial, gota, alergia, fiebre, dolor de mama. Se realizó un estudio de vigilancia posterior a la comercialización, no randomizado (EXACT) que incluyó 1700 pacientes con hipertensión leve a moderada, en los consultorios de médicos generales a lo largo de Canadá. Los pacientes fueron enrolados en el estudio si habían sido tratados previamente con una terapia antihipertensiva individual o dual y el médico consideraba que ADALT OROS era una monoterapia apropiada. Los pacientes iniciaron con ADALAT OROS 30 mg. Si después de 3 o 6 semanas de terapia con ADALAT OROS 30 mg, la presión arterial estaba no controlada (es decir, presión arterial diastólica sentado 95 mmHg) entonces el paciente recibió 60 mg de ADALAT OROS a criterio del médico. Doce pacientes comenzaron inmediatamente con ADALAT OROS 60 mg. Los pacientes recibieron seguimiento por 20 semanas. Se informaron eventos adversos en 605/1700 pacientes (35.6%). Estos eventos adversos fueron típicos de aquéllos observados con la clase de dihidropiridina de bloqueadores del canal de calcio (edema, cefalea, vértigo) y están relacionados a propiedades vasodilatadoras de esta clase de compuestos. A continuación se presenta un resumen de los efectos adversos que se produjeron con una frecuencia de ≥1% durante este estudio de 20 semanas.

La siguiente tabla ilustra el período de tiempo durante el cual ocurrieron los efectos adversos en la tabla anterior. La mayoría de los efectos adversos se produjeron durante las primeras tres semanas que los pacientes recibieron ADALAT OROS. La tasa de incidencia de efectos adversos continuó disminuyendo a medida que la longitud de la exposición a ADALAT OROS aumentó. Efectos adversos que se producen durante cada período de tiempo:

Los siguientes eventos adversos se han informado con nifedipino raramente. Se ha informado casos raros casos de hepatitis alérgica, colestasis con o sin ictericia en pacientes tratados con nifedipino. Se ha informado de hiperplasia gingival similar a aquélla causada por difenilhidantoina en pacientes tratados con nifedipino. Las lesiones usualmente regresionan con la descontinuación de la droga. Sin embargo, en ocasiones fue necesaria una gingivectomía. Se ha observado ginecomastia raramente en hombres mayores en la terapia de largo plazo, pero hasta el momento siempre regresionó completamente con la descontinuación de la droga. Se han informado casos aislados de angioedema. El angioedema puede estar acompañado por dificultad para respirar. Se ha informado anafilaxis raramente. En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido informes raros de dermatitis exfoliativa y Síndrome de Stevens-Johnson. Asimismo, se informaron irritación gastrointestinal y sangrado gastrointestinal, sin embargo, la relación causal es incierta. Los siguientes eventos adversos se identificaron durante la experiencia posterior a la comercialización con una frecuencia que no se pudo calcular: agranulocitosis, reacción alérgica de fotosensibilidad epidérmica, dolor ocular, insuficiencia del esfínter gastro esofágico, hiperglucemia, hipoestesia, ictericia, leucopenia, necrólisis epidérmica tóxica, somnolencia, púrpura palpable tóxica. Pruebas de laboratorio: Se han observado elevaciones raras, usualmente temporales pero ocasionalmente significativas de las enzimas como CPK, AST y ALT. La relación de la terapia farmacológica es incierta en la mayoría de los casos, pero probable en algunos. Estas anormalidades de laboratorio han estado raramente asociadas con síntomas clínicos, sin embargo, se ha informado colestasis con o sin ictericia. Se observó un incremento (5.4%) en la fosfatasa alcalina promedio en pacientes tratados con ADALAT OROS. Este fue un hallazgo aislado no asociado con síntomas clínicos y raramente resultó en valores que superaron el límite superior del rango normal. El potasio en suero estuvo inalterado en pacientes que recibían ADALAT OROS en ausencia de la terapia diurética concomitante y ligeramente disminuido en pacientes que recibían diuréticos concomitantes. Nifedipino disminuye la agregación de plaquetas in vitro. Los estudios clínicos limitados han demostrado una disminución estadísticamente significativa pero moderada en la agregación de plaquetas y un incremento en el tiempo de sangrado en algunos pacientes tratados con nifedipino. Esto se piensa que es una función de la inhibición del transporte de calcio a través de la membrana de la plaqueta. No se ha demostrado una significancia clínica para estos hallazgos. Se han informado pruebas de Coombs directas positivas con o sin anemia hemolítica asociada pero no se pudo determinar una relación causal entre la administración de nifedipino y la positividad de esta prueba de laboratorio, incluyendo hemólisis. Se han informado elevaciones reversibles raras en BUN y creatinina sérica en pacientes con insuficiencia renal crónica pre-existente. La relación a la terapia con ADALAT OROS es incierta en la mayoría de los casos, pero probable en algunos.

Precauciones.

Hipotensión/frecuencia cardiaca: Debido a que ADALAT OROS (nifedipino) es un vasodilatador arterial y arteriolar, puede ocurrir hipotensión e incremento compensatorio en la frecuencia cardiaca. Por ende, deben monitorearse cuidadosamente la presión arterial y la frecuencia cardiaca durante la terapia de nifedipino. El monitoreo estrecho se recomienda especialmente para los pacientes propensos a desarrollar hipotensión, aquéllos con una historia de insuficiencia cerebrovascular y aquéllos que están tomando medicaciones que son conocidas por reducir la presión arterial (ver Advertencias). Edema periférico: Se ha informado que ocurre edema periférico leve a moderado, típicamente asociado con vasodilatación arterial y no debido a disfunción ventricular izquierda, en pacientes tratados con ADALAT OROS (ver Reacciones adversas). Este edema ocurre principalmente en extremidades bajas y puede responder a la terapia diurética. Con pacientes cuya angina o hipertensión está complicada por insuficiencia cardiaca congestiva, se debe tener cuidado de diferenciar este edema periférico de los efectos de incremento de la disfunción ventricular izquierda. Fertilidad masculina: En algunos casos de fertilización in vitro, nifedipino se ha asociado con cambios bioquímicos reversibles en espermatozoides. Los estudios in vitro han demostrado que nifedipino puede inhibir la expresión de receptores del ligando de manosa, previniendo así que los espermatozoides se unan a la zona pelúcida y alterando la función del espermatozoide. En aquellos hombres que fracasan de manera repetida en concebir un niño mediante fertilización vitro y en los cuales no se puede encontrar otra explicación, se debe considerar nifedipino como una causa posible. Uso en adultos mayores: ADALAT OROS debe administrarse con precaución en pacientes adultos mayores especialmente aquéllos con una historia de hipotensión o insuficiencia vascular cerebral. Pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de ADALAT OROS en niños menores de 18 años de edad no ha sido establecida. Uso en pacientes diabéticos: El uso de ADALAT OROS en pacientes diabéticos puede requerir el ajuste para su control. Uso en pacientes con función hepática alterada: ADALAT OROS debe utilizarse con precaución en pacientes con función hepática alterada (ver Farmacología). Puede ser requerida una reducción de la dosis, en particular en casos severos. Se debe aplicar un monitoreo estrecho de la respuesta y el efecto metabólico. Habilidad para conducir y utilizar maquinarias: Las reacciones al fármaco, que varían en intensidad de individuo a individuo pueden alterar la capacidad de conducir u operar maquinarias, en particular al inicio del tratamiento, tras el cambio de la medicación o en combinación con el alcohol. Interacción con el jugo de toronja: Los datos publicados indican que a través de la inhibición del citocromo P450, las flavonoides presentes en el jugo de toronja pueden incrementar los niveles en plasma y aumentar los efectos farmacodinámicos de algunos bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridina incluyendo nifedipino (ver Acción y Farmacología Clínica). Por ende, debe evitarse la administración de nifedipino con jugo de toronja.

Advertencias.

Hipotensión excesiva en pacientes con angina: Dado que ADALAT OROS (nifedipino) reduce la resistencia vascular periférica y la presión arterial, ADALAT OROS debe utilizarse con precaución en pacientes con angina que son propensos a desarrollar hipotensión o aquéllos con una historia de insuficiencia cerebrovascular. Pacientes ocasionales han presentado hipotensión excesiva y mal tolerado. Se ha informado de síncope (ver Reacciones adversas). Estas respuestas usualmente han ocurrido durante la titulación de dosis inicial o al momento del ajuste de dosis ascendente posterior y pueden ser probables en pacientes que reciben beta bloqueadores concomitantes. Si se produce una hipotensión excesiva, la dosificación debe reducirse o el fármaco ser descontinuado (ver Contraindicaciones). Se ha informado hipotensión severa y/o requerimientos de un volumen de líquido incrementado en pacientes que reciben nifedipino con beta bloqueadores que fueron sometidos a cirugía de bypass de arteria coronaria utilizando anestesia de fentanilo de dosis alta. La interacción con fentanilo de dosis alta parece deberse a la combinación de nifedipino y un beta bloqueador pero no se puede descartar que esto ocurra con nifedipino sola con dosis bajas de fentanilo en otros procedimientos quirúrgicos, o con otros analgésicos narcóticos. En pacientes tratados con nifedipino en los cuales se contempla la cirugía utilizando anestesia con fentanilo de dosis alta, el médico debe estar al tanto de estos problemas potenciales y si la condición del paciente lo permite, se debe permitir un tiempo suficiente (al menos 36 horas) para que la nifedipino se elimine del cuerpo antes de la cirugía. Se debe tomar en cuenta la siguiente información en aquéllos pacientes que están siendo tratados para la hipertensión así como la angina. Aumento de la angina y/o infarto de miocardio: Raramente, los pacientes, en particular aquéllos que sufren de arteriopatía coronaria obstructiva severa han desarrollado un incremento, bien documentado, de la frecuencia, duración y/o severidad de angina o infarto de miocardio agudo al iniciar nifedipino o al momento del incremento de la dosis. No se ha establecido el mecanismo de la respuesta. Dado que no ha habido un estudio de ADALAT OROS en el infarto de miocardio agudo informado, no se pueden excluir efectos similares de ADALAT OROS a aquéllos de la nifedipino de liberación inmediata. La nifedipino de liberación inmediata está contraindicada en el infarto de miocardio agudo. Retiro de los beta bloqueadores: Los pacientes con angina a los cuales se les retiró recientemente los beta bloqueadores pueden desarrollar un síndrome de retiro con un incremento de la angina, probablemente relacionado a un incremento en la sensibilidad de las catecolaminas. El inicio del tratamiento con ADALAT OROS no prevendrá que esto ocurra o se podría esperar que lo exacerbe provocando la liberación refleja de las catecolaminas. Ha habido informes ocasionales de aumento de la angina en un entorno de retiro de los beta bloqueadores e inicio de nifedipino. Es importante una reducción gradual de los beta bloqueadores, si fuera posible, en vez de detenerlos abruptamente antes de comenzar ADALAT OROS. Pacientes con insuficiencia cardiaca: Ha habido informes aislados de hipotensión severa y reducción de la producción cardiaca después de la administración de nifedipino a pacientes con insuficiencia cardiaca severa. Por ende, ADALAT OROS debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca severa. Raramente, los pacientes que usualmente reciben un beta bloqueador han desarrollado insuficiencia cardiaca antes de comenzar la terapia de nifedipino. En pacientes con estenosis aortica severa, nifedipino no producirá su carga posterior usual reduciendo los efectos y existe una posibilidad que una acción inotrópica negativa no opuesta del fármaco puede producir insuficiencia cardiaca si se eleva la presión diastólica final. Por ende, se debe tener cuidado cuando se utiliza ADALAT OROS en pacientes con estas afecciones. Pacientes con estrechamiento gastrointestinal pre-existente: Dado que el sistema de administración de ADALAT OROS contiene un material no deformable, se debe tener cuidado cuando se administra ADALAT OROS en pacientes con estrechamiento gastrointestinal severo preexistente (patológico o iatrogénico). Ha habido informes raros de síntomas obstructivos en pacientes con estrechamientos conocidos en asociación con la ingesta de las tabletas de ADALAT OROS. En casos individuales, se han descrito síntomas obstructivos sin historia conocida de trastornos gastrointestinales. Pueden ocurrir bezoares en casos muy raros y pueden requerir de intervención quirúrgica. Cuando se realizan rayos X con contraste de bario, ADALAT OROS puede causar efectos falsos positivos (por ejemplo, defectos de llenado interpretados como pólipos).

Interacciones.

Como con todos los fármacos, se debe tener cuidado cuando se trata a pacientes con mediciones múltiples. Los bloqueadores del canal de calcio dihidropiridina sufren la biotransformación mediante el sistema de citocromo P450 principalmente mediante la isoenzima CYP3A4. La coadministración de nifedipino con otros fármacos que sigue la misma vía de biotransformación puede resultar en una biodisponibilidad alterada. Las dosificaciones de drogas metabolizadas de manera similar, en particular aquéllas de baja proporción terapéutica y especialmente en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática pueden requerir el ajuste cuando se comienza o detiene la administración concomitante de nifedipino para mantener niveles en sangre terapéuticos óptimos. Si fuera necesario, se puede considerar una reducción en la dosis de nifedipino. Las drogas conocidas como inhibidores del sistema de citocromo P450 incluyen: antifúngicos azoles (ketoconazol, itraconazol, fluconazol), cimetidina, ciclosporina, eritromicina, fluoxetina, inhibidores de la proteasa del VIH (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), nefazodona, quinidina, terfenadina y warfarina. Las drogas conocidas como inductoras del sistema de citocromo P450 incluyen: fenobarbital, fenitoína y rifampicina. Las drogas conocidas como biotransformadas mediante el citocromo P450 incluyen: benzodiacepinas, cisaprida, flecainida, tacrolimus, teofilina, imipramina y propafenona. Agente bloqueadores beta adrenérgicos:La administración concomitante de nifedipino y agentes beta bloqueadores es usualmente bien tolerada, pero ha habido informes de la literatura ocasionales que sugieren que la combinación puede aumentar la posibilidad de insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión severa o exacerbación de la angina. Por ende, se recomienda precaución y monitoreo estrecho de los pacientes que reciben la terapia concomitante (ver Indicaciones y uso clínico y advertencias). Diltiazem:diltiazem disminuye la depuración de nifedipino. La combinación de ambas drogas debe administrarse con precaución, y se puede considerar una reducción de la dosis de nifedipino. Nitratos de acción prolongada:Nifedipino puede administrarse de manera segura con nitratos, pero no ha habido estudios controlados para evaluar la efectividad antianginosa de esta combinación. Digoxina:la administración de nifedipino con digoxina puede conducir a una reducción de la depuración de digoxina, y por ende, un incremento en el nivel de digoxina en plasma. Se recomienda que los niveles de digoxina sean monitoreados cuando se inicia, ajusta y descontinúa nifedipino para evitar la posible "baja" y "sobre" administración con digitálicos. Anticoagulantes de cumarina:ha habido informes raros de aumento del tiempo de protrombina en pacientes que toman anticoagulantes de cumarina a los cuales se les ha administrado nifedipino. Sin embargo, la relación con la terapia de nifedipino es incierta. Carbamazepina:No se han realizado estudios formales para investigar la interacción potencial entre nifedipino y carbamazepina. Dado que se ha demostrado que carbamazepina reduce las concentraciones en plasma del bloqueador de calcio estructuralmente similar nimodipino debido a la inducción de enzimas, no se puede excluir una disminución de las concentraciones de nifedipino y por ende una disminución en la eficacia. Quinidina.La adición de nifedipino a un régimen de quinidina estable puede reducir la quinidina en 50%, asimismo, puede ocurrir una respuesta fortalecida a nifedipino. La adición de quinidina a un régimen estable de nifedipino puede resultar en concentraciones elevadas de nifedipino y una reducción en la respuesta a quinidina. Algunos pacientes han experimentado niveles de quinidina elevados cuando se descontinuó nifedipino. Por ende, los pacientes que reciben terapia concomitante de nifedipino y quinidina, o aquéllos con descontinuación de nifedipino mientras continúan recibiendo quinidina, deben ser monitoreados estrechamente, incluyendo la determinación de los niveles en plasma de quinidina. Se debe considerar el ajuste de la dosis. Quinupristina/Dalfopristina:La administración simultánea de quinupristina /dalfopristina y nifedipino puede conducir a un incremento en las concentraciones en plasma de nifedipino. Tras la coadministración de ambas drogas, se debe monitorear la presión arterial y, de ser necesario, se debe considerar una reducción de la dosis de nifedipino. Cimetidina y ranitidina:Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la administración concurrente de cimetidina y ranitidina con nifedipino resulta en incrementos significativos en los niveles en plasma de nifedipino (alrededor de 80% con cimetidina y 70% con ranitidina). Los pacientes que reciben cualquiera de estas drogas concomitantemente con nifedipino deben ser monitoreados cuidadosamente para la posible exacerbación de los efectos de nifedipino, como hipotensión. El ajuste de la dosis de nifedipino puede ser necesario. Cisaprida:La administración simultánea de cisaprida y nifedipino puede conducir al incremento de las concentraciones en plasma de nifedipino. Tras la coadministración de ambas drogas, la presión arterial debe monitorearse y, de ser necesario, se debe considerar una reducción de la dosis de nifedipino. Ácido valproico:No se han realizados estudios formales para investigar la interacción potencial entre nifedipino y el ácido valproico. Dado que el ácido valproico ha demostrado incrementar las concentraciones en plasma del bloqueador de canal de calcio estructuralmente similar, nimodipina, debido a la inhibición de enzimas, no se puede excluir un incremento en las concentraciones en plasma de nifedipino y por ende un incremento en la eficacia.

Conservación.

No almacenar a más de 30°C. Tiempo de vida útil: Adalat Oros 20: 3 años. Adalat Oros 30: 4 años. Adalat Oros 60: 4 años.

Sobredosificación.

Existen varios casos bien documentados de sobredosis de ADALAT OROS (nifedipino). Los siguientes síntomas se observan en casos de intoxicación severa con nifedipino: alteración de la conciencia al punto de coma, una caída de la presión arterial, taquicardia/ bradicardia, hiperglucemia, acidosis metabólica, hipoxia, shock cardiogénico con edema pulmonar. En lo que respecta al tratamiento, la eliminación de la sustancia activa y restablecimiento de las condiciones cardiovasculares estables tienen la prioridad. Después de la ingesta oral, se indica el lavado gástrico exhaustivo, si es necesario en combinación con irrigación del intestino delgado. En particular en casos de intoxicación con productos de liberación lenta como ADALAT OROS, la eliminación tiene que ser lo más completa posible incluyendo el intestino delgado para prevenir la absorción posterior inevitable de otro modo de la sustancia activa. La hemodiálisis no tiene sentido, ya que nifedipino es no dializable, pero se aconseja plasmaferesis (alta unión de proteínas en plasma, relativamente bajo volumen de distribución). La hipotensión clínicamente significativa exige un soporte cardiovascular activo incluyendo el monitoreo de la función cardiovascular y respiratoria incluyendo la elevación de las extremidades y atención al volumen de líquido circulante y producción de orina. La hipotensión como resultado de la vasodilatación arterial también puede tratarse con calcio (10 mL de 10% de solución de gluconato de calcio administrado lentamente mediante la vía intravenosa y repetirse de ser necesario). Como resultado, el calcio en suero puede alcanzar el rango superior normal hasta niveles ligeramente elevados. Si se alcanza un incremento insuficiente en la presión arterial con el calcio, se administran adicionalmente simpaticomiméticos de vasoconstricción como dopamina o noradrenalina como un último recurso sólo en pacientes sin arritmia cardiaca o insuficiencia cardiaca isquémica o cuando otras medidas más seguras han fracasado. La dosificación de estas drogas se determina únicamente por el efecto obtenido. Se tiene que administrar líquido o volumen adicional con precaución debido al peligro de una sobrecarga para el corazón. Se ha observado bradicardia y/o bradiarritmias en algunos casos de sobredosis de nifedipino. Se deben aplicar medidas clínicas apropiadas, de acuerdo a la naturaleza y severidad de los síntomas. Para el manejo de una sospecha de sobredosis del fármaco, contacte a su Centro de Control de Envenenamiento.

Presentación.

Adalat®Oros 20: Caja con 7, 8, 10, 14, 16, 20, 24, 28, 30, 50 y 60 tabletas de liberación osmótica. Adalat®Oros 30: Caja con 7, 8, 14, 16, 24, 28 y 32 tabletas de liberación osmótica. Adalat®Oros 60: Caja con 7, 8, 14, 16, 24, 28 y 32 tabletas de liberación osmótica. No todas las presentaciones están disponibles.