NEXAVAR

Antineoplásico.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene tosilato de sorafenib 274 mg (equivalente a 200 mg de sorafenib), excipientes c.s.p. Lista de excipientes: Núcleo del comprimido: croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio. Recubrimiento: hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de proteína cinasa. Mecanismo de acción:el sorafenib es un inhibidor multicinasa que reduce la proliferación celular tumoral in vitro. El sorafenib, según se ha demostrado, inhibe varias cinasas intracelulares (c-CRAF, BRAF, y BRAF mutante) y de la superficie celular (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-b). Se cree que algunas de estas cinasas intervienen en la señalización de las células tumorales, angiogénesis y apoptosis. El sorafenib inhibió el crecimiento tumoral del carcinoma hepatocelular y del carcinoma de células renales humanos, así como de otros xenoinjertos de tumores humanos implantados a ratones inmunodeprimidos. En modelos de carcinoma hepatocelular y carcinoma de células renales humanos se han observado una disminución de la angiogénesis tumoral y un incremento de la apoptosis tumoral. Asimismo, en un modelo de carcinoma hepatocelular humano se ha observado una reducción de la señalización de las células tumorales. Eficacia clínica: La seguridad y eficacia clínica de Nexavar se han estudiado en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado de células renales. Prolongación del intervalo QT: En un estudio de farmacología clínica las mediciones de QT/QTc en 31 pacientes en la línea basal (pretratamiento) y postratamiento. Después de un ciclo de tratamiento de 28 días, en el tiempo de la concentración máxima de sorafenib, el QTcB se prolongó en 4 ± 19 mseg y QTcF en 9 ± 18 mseg, en comparación con el tratamiento placebo en la línea basal. Ningún sujeto presentó un QTcB o QTcF >500 mseg durante la monitorización ECG postratamiento (ver Advertencias). Propiedades Farmacocinéticas: Tras la administración de los comprimidos de sorafenib, la biodisponibilidad relativa media es del 38-49%, si se compara con la de una solución oral. La vida media de eliminación de sorafenib es de alrededor de 25-48 horas. La administración de dosis múltiples de sorafenib durante 7 días da lugar a una acumulación del principio activo de 2,5 a 7 veces en comparación con la administración de dosis únicas. Las concentraciones plasmáticas de sorafenib en estado de equilibrio se alcanzan en 7 días, con una relación entre las concentraciones medias máxima y mínima inferior a 2. Absorción y distribución:después de la administración oral, el sorafenib alcanza niveles plasmáticos máximos en unas 3 horas. Cuando se administra con una dieta moderada en grasas, la biodisponibilidad se asemeja a la registrada en ayunas. Con una dieta rica en grasas, la biodisponibilidad del sorafenib se reduce en un 29% en comparación con su administración en ayunas. La Cmáxy la AUC medias aumentan de manera infraproporcional a partir de dosis superiores a los 400 mg por vía oral administrados dos veces al día. La unión de sorafenib a proteínas plasmáticas humanas in vitro es del 99,5%. Metabolismo y eliminación:el sorafenib se metaboliza principalmente en el hígado por metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4, así como glucuronidación mediada por UGT1A9. Los conjugados de sorafenib pueden ser escindidos en el tracto GI por la actividad de las glucuronidasas bacterianas, permitiendo la reabsorción del fármaco no conjugado. La coadministración de neomicina interfiere con este proceso, disminuyendo la biodisponibilidad media de sorafenib en 54%. Estudios de inhibición enzimática:los estudios realizados con microsomas hepáticos humanos demostraron que el sorafenib es un inhibidor competitivo de CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. La administración clínica concomitante de midazolam, dextrometrofano y omeprazol, que son sustratos de los citocromos CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19, respectivamente, después de 4 semanas de administración se sorafenib, no alteró la exposición de estos agentes. Esto indica que sorafenib no inhibe ni induce estas isoenzimas del citocromo P450. Los datos in vitro demuestran que sorafenib inhibe la glucuronidación por las vías UGT1A1 (Ki = mM) y UGT1A9 (Ki=2 mM). La administración clínica concomitante de Sorafenib con irinotecán, cuyo metabolito activo SN-38 se sigue metabolizando por la vía UGT1A1, produjo un incremento del 67-120% del AUC de SN-38. La exposición sistémica a sustratos de UGT1A1 y UGT1A9 puede aumentar si se coadministran con sorafenib. El sorafenib inhibe la CYP2B6 y la CYP2C8 in vitro, con valores Ki de 6 M y 1-2 mM, respectivamente. La administración clínica concomitante de sorafenib con paclitaxel produjo un aumento, en vez de una disminución, en la exposición de 6-OH paclitaxel, el metabolito activo de paclitaxel que se forma por CYP2C8. Estos datos sugieren que sorafenib puede no ser un inhibidor in vivo de CYP2C8. La administración concomitante de sorafenib con ciclofosfamida produjo un pequeño aumento de la exposición a la ciclofosfamida, pero ninguna disminución de la exposición sistémica de 4-OH ciclofosfamida, el metabolito activo de la ciclofosfamida que se forma principalmente por CYP2B6. Estos datos sugieren que sorafenib puede no ser un inhibidor in vivo de CYP2B6. Los estudios realizados con microsomas hepáticos humanos han demostrado que el sorafenib es un inhibidor competitivo de CYP2C9, con un valor Ki de 7-8 mM. El posible efecto del sorafenib sobre un sustrato CYP2C9 se evaluó en pacientes a los que se había administrado sorafenib o placebo en combinación con warfarina. Los cambios medios de los valores basales de INR-TP no fueron mayores entre los pacientes con sorafenib que entre los tratados con el placebo, lo cual sugiere que el sorafenib no inhibe CYP2C9 in vivo. Efecto de los inhibidores del CYP3A4:el ketoconazol (400 mg), un potente inhibidor de CYP3A4, administrado una vez al día durante 7 días a voluntarios varones sanos no alteró el AUC media de una dosis única de 50 mg de sorafenib. Por tanto, no son probables interacciones farmacocinéticas clínicas entre sorafenib y los inhibidores de CYP3A4. Efecto de inductores del CYP:las actividades CYP1A2 y CYP3A4 no se alteraron después del tratamiento de hepatocitos humanos cultivados con Sorafenib, lo que indica que es improbable que Sorafenib sea inductor de CYP1A2 y CYP3A4. La administración clínica concomitante continua de Sorafenib y rifampicina redujo el AUC de Sorafenib en un 37%, por término medio. Otros inductores de la actividad de CYP3A4 (p. ej., Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y dexametasona) también pueden aumentar el metabolismo de sorafenib y reducir, en consecuencia, las concentraciones de sorafenib. Combinación con otros agentes antineoplásicos:en estudios clínicos se ha administrado sorafenib junto con una serie de agentes antineoplásicos en las pautas posológicas habituales, incluyendo gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, paclitaxel, carboplatino, capecitabina, doxorubicina, docetaxel e irinotecán y ciclofosfamida. Sorafenib no tuvo efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, o ciclofosfamida. Paclitaxel/Carboplatino:la administración de paclitaxel (225 mg/m2) y carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (≤ 400 mg dos veces al día), administrado con una pausa posológica de 3 días en torno a la administración de paclitaxel/carboplatino, no produjo efecto significativo en la farmacocinética de paclitaxel. La coadministración de paclitaxel (225 mg/m2, una vez cada 3 semanas) y carboplatino (AUC= 6) con sorafenib (400 mg dos veces al día, sin pausa en la posología de sorafenib) produjo un aumento de 47% en la exposición a sorafenib, un aumento de 29% en la exposición a paclitaxel y un aumento de 50% en la exposición a 6-OH paclitaxel. La farmacocinética de carboplatino no se afectó. Estos datos indican que no es necesario un ajuste de la dosis cuando paclitaxel y carboplatino se coadministran con sorafenib con una pausa posológica de sorafenib de 3 días. Se desconoce la significación clínica de los aumentos en la exposición de sorafenib y paclitaxel en la administración conjunta de sorafenib sin una pausa posológica. Capecitabina:la coadministración de capecitabina (750-1050 mg/m2dos veces al día, Días 1-14 cada 21 días) y Sorafenib (200 ó 400 mg dos veces al día, administración continua ininterrumpida) no produjo cambios significativos en la exposición a Sorafenib, sino un aumento de 15-50% en la exposición a capecitabina y un aumento de 0-52% en la exposición a 5-FU. Se desconoce la significación clínica de estos aumentos pequeños a moderados en la exposición a capecitabina y 5-FU cuando se coadministraron con sorafenib. Doxorubicina/Irinotecán:el tratamiento concomitante con sorafenib produjo un incremento del 21% del AUC de doxorubicina. Cuando se administró con irinotecán, cuyo metabolito activo SN-38 se sigue metabolizando por la vía UGT1A1, se produjo un incremento del 67-120% del AUC de SN-38 y un incremento del 26-42% del AUC de irinotecán. No se conoce la relevancia clínica de estos resultados (ver Advertencias). Docetaxel:el docetaxel (75 ó 100 mg/m2, administrados una vez cada 21 días) coadministrado con sorafenib (200 mg, dos veces al día, o 400 mg, dos veces al día, administrados desde el día 2 al 19 de un ciclo de 21 días) con una pausa posológica de 3 días en torno a la administración de docetaxel, produjo un aumento del 36-80% en el AUC de docetaxel y del 16-32% en la Cmáxde docetaxel. Se aconseja precaución cuando se administre sorafenib con docetaxel. (ver Advertencias). Combinación con otros agentes: Neomicina: la coadministración de neomicina, un agente antimicrobiano no sistémico usado para erradicar flora GI, interfiere la circulación enterohepática de sorafenib (ver más arriba), ocasionando una disminución de la exposición a sorafenib. En voluntarios sanos tratados con un régimen de 5 días de neomicina, la biodisponibilidad promedio de sorafenib disminuyó un 54%. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. No se han estudiado los efectos de otros antibióticos, pero dependerán probablemente de su capacidad para disminuir la actividad de la glucuronidasa. Farmacocinética en poblaciones especiales: Ancianos (mayores de 65 años) y sexo: los análisis de los datos demográficos sugieren que no es necesario ningún ajuste posológico por edad o sexo. Pacientes pediátricos:no se dispone de datos farmacocinéticos en pediatría. Insuficiencia hepática:el sorafenib se depura principalmente a través del hígado. Entre pacientes con CHC e insuficiencia hepática leve (A de Child-Pugh, N = 14) o moderada (B de Child-Pugh, N = 8), los valores de exposición estaban dentro del rango observado entre los pacientes sin insuficiencia hepática. La farmacocinética (PK) del sorafenib en pacientes no CHC con A de Child-Pugh y B de Child Pugh, era similar a la PK en voluntarios sanos. La farmacocinética de sorafenib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (categoría C de Child-Pugh) (ver Advertencias y Dosificación). Insuficiencia renal:en un estudio de farmacología clínica se evaluó la farmacocinética del sorafenib después de administrar una dosis única de 400 mg a sujetos con una función renal normal y a otros con insuficiencia renal leve (Clcr 50-80 ml/min), moderada (Clcr 30 a < 50 ml/min) o grave (Clcr < 30 ml/min), que no precisaban diálisis. No se observó ninguna relación entre la exposición al sorafenib y la función renal. No se precisa ningún ajuste posológico en los casos de insuficiencia renal leve, moderada o grave que no requieran diálisis (ver Dosificación). Datos preclínicos de seguridad: Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad: El perfil preclínico de seguridad del sorafenib se evaluó con ratones, ratas, perros y conejos. Los estudios de toxicidad de las dosis múltiples mostraron cambios de leves a moderados (degeneraciones y regeneraciones) en diferentes órganos. Tras la administración de dosis múltiples a perros jóvenes y en crecimiento, se observaron efectos sobre huesos y dientes. Los cambios consistieron en un engrosamiento irregular de la placa de crecimiento femoral con una dosis diaria de sorafenib de 600 mg/m2de superficie corporal (equivalente a 1.2 veces la dosis clínica recomendada de 500 mg/m2sobre la base de la superficie corporal), hipocelularidad de la médula ósea adyacente a la placa de crecimiento alterada con dosis de 200 mg/m2/día y alteraciones en la composición de la dentina con dosis de 600 mg/m2/día. Efectos similares no se indujeron en los perros adultos. En un estudio de clastogenicidad (aberraciones cromosómicas) en presencia de activación metabólica se obtuvieron efectos genotóxicos positivos con el sorafenib sobre células mamíferas in vitro (ovario de hámster chino). Un producto intermedio del proceso de fabricación que también se encuentra en el producto terminado ( < 0.15%), fue positivo para la mutagénesis en un estudio de células bacterianas in vitro (prueba de Ames). El sorafenib no resultó genotóxico en la prueba de Ames (el material contenía un 0.34% del producto intermedio) ni tampoco en la prueba in vivo de micronúcleos del ratón. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con el sorafenib. No se han realizado estudios específicos con el sorafenib en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, cabe esperar un efecto adverso sobre la fertilidad masculina y femenina porque en los estudios con dosis múltiples se han detectado alteraciones en los órganos reproductores masculinos y femeninos de los animales. El sorafenib ha resultado embriotóxico y teratógeno cuando se administró a ratas y conejos. Los efectos observados incluyeron disminuciones de los pesos corporales maternos y fetales, un aumento del número de reabsorciones fetales y un número aumentado de malformaciones externas y viscerales. Los resultados adversos fetales se observaron tras administrar por la vía oral una dosis de 6 mg/m2/día a las ratas y de 36 mg/m2/día a los conejos (ver Advertencias y Embarazo y Lactancia).

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales. Tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular.

Dosificación.

Dosis recomendada: la dosis diaria recomendada de sorafenib es de 400 mg (2 comprimidos de 200 mg) tomados dos veces al día, bien sin alimentos o con una comida con un contenido reducido o moderado de grasa. Forma de administración: para administración oral. Deglutir con un vaso de agua. Duración del tratamiento:el tratamiento debe continuarse hasta que ya no suponga ningún beneficio clínico para el paciente o hasta que se manifieste una toxicidad inaceptable. Valoración de la dosis, ajuste posológico y recomendaciones especiales de vigilancia:el tratamiento de las reacciones adversas farmacológicas sospechadas puede exigir la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis de la terapia de sorafenib. Cuando es necesario reducir la dosis, la dosis de sorafenib debe reducirse a dos comprimidos de 200 mg una vez al día (ver Advertencias). Las modificaciones posológicas propuestas en caso de toxicidad cutánea se resumen en la Tabla 0.

Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos:no se ha establecido la seguridad y eficacia de sorafenib en pacientes pediátricos. Ancianos (mayores de 65 años), sexo y peso corporal: no exigen ningún ajuste posológico en base a la edad (mayores de 65 años), el sexo o el peso corporal del paciente. Insuficiencia hepática:no es necesario efectuar ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia hepática A o B de Child-Pugh. El sorafenib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática C de Child-Pugh (ver Propiedades farmacocinéticas - Poblaciones especiales - Insuficiencia hepática). Insuficiencia renal:los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, que no precisan diálisis, no necesitan ningún ajuste posológico. No se ha estudiado el sorafenib en pacientes sometidos a diálisis (ver Propiedades farmacocinéticas - Poblaciones especiales - Insuficiencia renal). Se aconseja monitorizar el balance hídrico y los electrolitos en los pacientes de riesgo de disfunción renal.

Contraindicaciones.

El sorafenib está contraindicado para los pacientes con hipersensibilidad grave conocida a sorafenib o a cualquiera de sus excipientes.

Reacciones adversas.

Los datos descritos en estos apartados reflejan la exposición a NEXAVAR de 748 pacientes que participaron en estudios controlados con placebo sobre el carcinoma hepatocelular (CHC, n=297) o el carcinoma avanzado de células renales (CCR, n=451). Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) entre los pacientes con carcinoma hepatocelular o carcinoma de células renales, que se consideraron relacionadas con NEXAVAR, comprenden fatiga, pérdida de peso, erupción o descamación, reacción cutánea en manos y pies, alopecia, diarrea, anorexia, náuseas y dolor abdominal. Como los estudios clínicos se llevaron a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de las reacciones adversas observadas con un medicamento no se pueden comparar directamente con las descritas en los estudios clínicos con otro medicamento diferente y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Reacciones adversas en el estudio sobre el carcinoma hepatocelular (CHC) 100554: en la tabla 1a se presenta el porcentaje de pacientes con carcinoma hepatocelular que experimentaron reacciones adversas que se comunicaron en al menos el 10% de los pacientes y a una tasa mayor en el grupo de NEXAVAR que en el del placebo en el estudio 100554. El 39% de los pacientes que recibieron NEVAXAR manifestó reacciones adversas de grado CTCAE 3 (Common Terminology Criteria for Adverse Envents), en comparación con 24% de los pacientes que recibieron placebo. Eventos adversos de grado 4 de los CTCAE se comunicaron en el 6% de los pacientes con que recibieron NEVAXAR, en comparación con 8% de los que recibieron placebo.

Se reportó hipertensión en el 9% de los pacientes tratados con NEVAXAR, frente al 4% de los tratados con placebo. Se reportó hipertensión de grado 3 de los CTCAE en 4% de los pacientes tratados con NEVAXAR y en 1% de los pacientes tratados con placebo. No se reportó que algún paciente tuviera eventos de grado 4 de los CTCAE en ningún grupo de tratamiento. Se reportó hemorragia/sangrado en 20% de los pacientes del grupo del placebo y el 18% en los tratados con NEVAXAR presentaron. Las tasas de sangrado de grados 3 y 4 de CTCAE también resultaron mayores en el grupo del placebo (grado 3 de en 5% con placebo y 3% con NEVAXAR; grado 4 de CTCAE en 4% con placebo y 2% con NEVAXAR). Se reportó sangrado en várices esofágicas en 4% de los pacientes tratados con placebo y 2,4% en pacientes tratados con NEVAXAR. Se reportó insuficiencia renal en 2,6% de los pacientes con placebo y el 0,3% en los tratados con NEVAXAR. Reacciones adversas en el estudio sobre el carcinoma de células renales (CCR) 11213:La tabla 2 presenta el porcentaje de pacientes con CCR que experimentó eventos adversos, que afectaron, como mínimo al 10% de los pacientes y a una tasa mayor en el grupo de NEXAVAR que en el placebo, en el estudio 11213. Eventos adversos de grado 3 de los CTCAE se comunicaron en 31% de los pacientes recibieron NEVAXAR, en comparación con 22% de los con que recibieron placebo. Eventos adversos de grado 4 de los CTCEA se comunicaron en 7% de los pacientes tratados con NEVAXAR, en comparación con el 6% de los que recibieron placebo.

Datos adicionales de estudios clínicos múltiples: Los siguientes eventos adversos adicionales relacionados con el fármaco y las anomalías de laboratorio, se notificaron en estudios clínicos de sorafenib (muy frecuentes: 10% o más; frecuentes: desde el 1% hasta menos del 10%; poco frecuentes: del 0,1% hasta menos del 1%; raros: desde 0,01% hasta menos del 0,1%). Cardiovasculares:Frecuentes: Insuficiencia cardiaca congestiva*, isquemia e/o infarto de miocardio; Poco frecuentes: crisis hipertensiva*; Raros: prolongación del intervalo QT. Dermatológicos:Muy frecuentes: eritema; frecuentes: dermatitis exfoliativa, acné, rubefacción; poco frecuentes: foliculitis, eccema, eritema multiforme, queratoacantomas / carcinoma de células escamosas de la piel. Digestivos:Muy frecuentes: aumento de la lipasa, aumento de la amilasa; frecuentes: mucositis, estomatitis (incluyendo sequedad de boca y glosodinia), dispepsia, disfagia; poco frecuentes: pancreatitis, reflujo gastrointestinal, gastritis, perforaciones gastrointestinales*. Observe que las elevaciones de la lipasa son muy frecuentes (41%, véase más adelante); el diagnóstico de pancreatitis no se debe establecer únicamente en base a cifras anormales de laboratorio. Trastornos generales:Muy frecuentes: hemorragia (incluyendo tracto gastrointestinal* y respiratorio* así como casos poco frecuentes de hemorragia cerebral*), astenia, dolor (incluyendo dolor de boca, óseo y tumoral); frecuentes: disminución del apetito, enfermedad pseudogripal, pirexia; poco frecuentes: infección. Hematológicos:Muy frecuentes: leucopenia, linfopenia; frecuentes: anemia, neutropenia, trombocitopenia; poco frecuentes: valor anormal de INR. Hipersensibilidad:Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo, reacciones cutáneas y urticaria). Metabólicos y nutricionales:Muy frecuentes: hipofosfatemia; frecuentes: aumento transitorio de las transaminasas; poco frecuentes: deshidratación, hiponatremia, aumento transitorio de la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirrubina (incluyendo ictericia), hipotiroidismo, hipertiroidismo, colecistitis, colangitis. Musculoesqueléticos:Frecuentes: artralgia, mialgia. Sistema nervioso y psiquiátricos:Frecuentes: depresión; poco frecuentes: acúfenos, leucoencefalopatía posterior reversible*. Renales/Genitourinarios:Frecuentes: insuficiencia renal. Aparato reproductor:Frecuentes: disfunción eréctil; poco frecuentes: ginecomastia. Respiratorios:Frecuentes: ronquera; poco frecuentes: rinorrea, eventos similares a una enfermedad pulmonar intersticial (incluye reportes de neumonitis, neumonía por radiación, distrés respiratorio agudo, neumonía intersticial, pulmonitis e inflamación pulmonar). * Estos eventos pueden peligrar la vida o tener un desenlace mortal. Tales eventos son poco frecuentes o menos frecuentes que poco frecuentes. Además, durante los estudios clínicos con NEXAVAR se notificaron de manera infrecuente los siguientes eventos adversos médicamente significativos: accidente isquémico transitorio, arritmia y tromboembolia. No se estableció la relación causal entre estos eventos y NEXAVAR. Dos ensayos clínicos controlados con placebo y aleatorizados que comparaban la seguridad y eficacia de sorafenib en combinación co quimioterapias dobles basadas en platino (carboplatino/paclitaxel y separadamente gemcitabina/cisplatino) frente a las respectevias terapias dobles basadas en platino, solas como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) en estadio avanzado no cumplió su objetivo primario de mejorar la supervivencia global. Los eventos de seguridad fueron generalmente consistentes con los reportados previamente. Sin embargo, en ambos ensayos se observó mayor mortalidad en el subgrupo de pacientes con carcinoma pulmonar de células escamosas tratado con sorafenib y quimioterapias dobles basadas en platino frente a los tratados con quimioterapias dobles basadas en platino, solas (carboplatino/paclitaxel: IR 1,81; IC del 95% 1,19-2,74; gemcitabina/cisplatino: IR 1.22, CI del 95% 0.82 - 1.80). No se identificó ninguna causa definitiva de los hallazgos. La seguridad también se evaluó en un conjunto de estudios de fase 2, constituido por 638 pacientes tratados con NEXAVAR, de ellos 202 con CCR (Carcinoma de células renales), 137 con carcinoma hepatocelular y 299 con otros tipos de cáncer. Los eventos adversos más frecuentes relacionados con el fármaco, comunicados en los pacientes tratados con sorafenib en este conjunto, eran erupción (38%), diarrea (37%), reacción cutánea de manos y pies (35%), y fatiga (33%). Las tasas respectivas de eventos adversos relacionados con el medicamento de grado 3 y 4 de los CTC (v 2.0) en los pacientes tratados con NEXAVAR eran 37% y 3%, respectivamente. Experiencias de eventos adversos postcomercialización: Se han identificado las siguientes reacciones farmacológicas adversas durante el uso postautorización de NEXAVAR. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Dermatológicos:dermatitis que recuerda a la postradiación, síndrome de Stevens-Johnson. Hipersensibilidad:angioedema, reacción anafiláctica. Trastornos hepatobiliares:hepatitis inducida por fármacos (se han observado casos potencialmente mortales y fatales). Las reacciones adversas comunicadas en múltiples ensayos clínicos se exponen a continuación en la Tabla 3 por clase de órgano o sistema (en MedDRA) y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( >1/10), frecuentes ( >1/100, < 1/10), poco frecuentes ( >1/1,000, < 1/100), frecuencia desconocida (no puede estimarse de los datos disponibles): Los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Información adicional sobre reacciones adversas farmacológicas seleccionadas: Dos ensayos clínicos controlados con placebo y aleatorizados que comparaban la seguridad y eficacia de sorafenib en combinación con quimioterapias dobles basadas en platino (carboplatino/paclitaxel y separadamente gemcitabina/cisplatino) frente a las respectivas quimioterapias dobles basadas en platino, solas como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) en estadio avanzado no cumplió su objetivo primario de mejorar la supervivencia global. Los eventos de seguridad fueron generalmente consistentes con los reportados previamente. Sin embargo, en ambos ensayos se observó mayor mortalidad en el subgrupo de pacientes con carcinoma pulmonar de células escamosas tratado con sorafenib y quimioterapias dobles basadas en platino frente a los tratados con quimioterapias dobles basadas en platino, solas (carboplatino/paclitaxel: IR 1,81, CI del 95% 1,19-2,74; gemcitabina/cisplatino: IR 1,22, CI del 95% 0,82 - 1,80). No se identificó ninguna causa definitiva de los hallazgos. Anomalías en las pruebas de laboratorio de los pacientes con carcinoma de células renales (estudio 11213):con mucha frecuencia, se han descrito aumentos de los niveles de lipasa y amilasa. En el estudio 11213 se produjeron aumentos de la lipasa, de grado CCTAA 3 ó 4, en el 12% de los pacientes del grupo de sorafenib, en comparación con el 7% de los del grupo del placebo. Se refirieron aumentos de la amilasa de grado CCTAA 3 ó 4 por el 1% de los pacientes del grupo del sorafenib, en comparación con el 3% de los del grupo del placebo. Dos de los 451 pacientes tratados con sorafenib presentaron una pancreatitis clínica (de grado CCTAA 4) así como 1 de los 451 pacientes (de grado CCTAA 2) del grupo del placebo del estudio 1. La hipofosfatemia fue un hallazgo frecuente de laboratorio que se observó en 45% de los pacientes tratados con sorafenib, en comparación con 11% de los tratados con placebo. El 13% de los pacientes tratados con sorafenib y 3% de los pacientes del grupo placebo presentó hipofosfatemia de grado CTCAE 3 (1-2 mg/dl). No hubo casos de hipofosfatemia de grado CTCAE 4 ( < 1 mg/dl) en ninguno de los pacientes de sorafenib o del placebo. Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada a sorafenib. Se registró linfopenia de grado CTCAE 3 o 4 en 13% de los pacientes tratados con sorafenib y en 7% de los tratados con placebo; neutrocitopenia en 5% de los pacientes tratados con sorafenib y en 2% de los tratados con placebo; anemia en 2% de los pacientes tratados con sorafenib y en 4% de los tratados con placebo y trombocitopenia en 1% de los pacientes tratados con sorafenib y 0% en los pacientes tratados con placebo. Anomalías en las pruebas de laboratorio de los pacientes con carcinoma hepatocelular (estudio 100554): se observó una elevación de la lipasa del 40% de los pacientes tratados con NEVAXAR, en comparación con el 37% de los pacientes del grupo del placebo. Las elevaciones de la lipasa de grados CTCAE 3 y 4 se dieron en el 9% de los pacientes de cada grupo. El 34% de los pacientes tratados con NEVAXAR, frente al 29% de aquellos que habían recibido el placebo, mostraron elevaciones de la amilasa. Las elevaciones de la amilasa de grados CTCAE 3 y 4 se observaron en el 2% de los pacientes de cada grupo. Muchas de las elevaciones de la lipasa y la amilasa eran transitorias y, en la mayoría de los casos, no hubo necesidad de interrumpir el tratamiento. Uno de los 297 pacientes tratados con NEVAXAR sufrió una pancreatitis clínica (grado CTCAE 2). Hipofosfatemia fue un hallazgo frecuente de laboratorio, observada en 35% de los pacientes tratados con NEXAVAR, frente al 11% de los tratados con placebo; hipofosfatemia de grado CTCAE 3 (1-2 mg/dL) ocurrió en el 11% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 2% de los del grupo placebo; se comunicó 1 caso de hipofosfatemia de grado CTCAE 4 ( < 1 mg/dL) en el grupo del placebo. No se conoce la etiología de la hipofosfatemia asociada a NEXAVAR. Las elevaciones en las pruebas de la función hepática eran comparables entre los 2 grupos del estudio. Se observaron elevaciones de AST en 94% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 91% de los tratados con placebo; se comunicaron elevaciones de AST de grado CTCAE 3 ó 4 en 16% de los pacientes tratados con NEXAVAR frente al 17% de los tratados con placebo. Se observaron elevaciones de ALT en 69% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 68% de los del placebo; elevaciones de ALT de grado CTCAE 3 ó 4 se comunicaron en 3% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 8% de los pacientes tratados con placebo. Se observó elevación de la bilirrubina en 47% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 45% de los del placebo; elevaciones de bilirrubina de grado CTCAE 3 ó 4 se notificaron en 10% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 11% de los pacientes tratados con placebo. Se observó hipoalbuminemia en 59% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 47% de los pacientes del placebo; no se observó en ningún grupo hipoalbuminemia de grado CTCAE 3 ó 4. Se observaron elevaciones de la fosfatasa alcalina en 82,2% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 82,5% de los tratados con placebo; elevaciones de la fosfatasa alcalina de grado CTACE 3 se comunicaron en 6,2% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 8,2% de los tratados con placebo; no se observó ninguna elevación de la fosfatasa alcalina de grado CTCAE 4 en ningún grupo. Se observaron elevaciones de INR en 42% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 34% de los tratados con el placebo; se comunicaron elevaciones de INR de grado CTACE 3 en 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 2% de los tratados con placebo y no hubo ningún aumento del INR de grado CTCAE 4 en ningún grupo. Se observó linfopenia en 47% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 42% de los tratados con placebo; se comunicó linfopenia de grado CTCAE 3 ó 4 en 6% de los pacientes de cada grupo. Se observó neutropenia en 11% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 14% de los pacientes placebo; se comunicó neutropenia de grado CTCAE 3 ó 4 en 1% de los pacientes de cada grupo. Se observó anemia en 59% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 64% de los tratados con placebo; se comunicó anemia de grado CTCAE 3 ó 4 en 3% de los pacientes de cada grupo. Se observó trombocitopenia en 46% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 41% de los pacientes del placebo; se comunicó trombocitopenia de grado CTCAE 3 ó 4 en 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en menos de 1% de los pacientes placebo.

Precauciones.

Sin requisitos especiales. ¡Medicamento! Aléjese del alcance de los niños. Almacenar a una temperatura no mayor a 30°C. Venta bajo receta médica.

Advertencias.

Embarazo:las mujeres deben evitar el embarazo durante el tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben conocer los posibles riesgos para el feto que abarcan malformaciones graves (teratogenia), retraso del crecimiento y muerte fetal (embriotoxicidad). El sorafenib no debe utilizarse durante el embarazo. El médico sólo debe considerar su uso en caso de que los posibles beneficios justifiquen los riesgos potenciales para el feto. Durante el tratamiento con sorafenib se interrumpirá la lactancia. (ver Embarazo y Lactancia y Apartado Datos de Seguridad Preclínica). Toxicidad dermatológica:las reacciones farmacológicas adversas más frecuentes del sorafenib son la reacción cutánea en manos y pies (eritrodisestesias palmoplantares) y la erupción. Dichos síntomas son normalmente de grado CCT 1 y 2 (National Cancer Institute Frequent Toxicity Criteria - Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer) y, en general, aparecen durante las primeras seis semanas de tratamiento con sorafenib. El tratamiento de la toxicidad dermatológica puede incluir un tratamiento tópico para el alivio sintomático, la interrupción temporal del tratamiento y/o la modificación de la dosis de sorafenib o, en casos graves o persistentes, la interrupción permanente del tratamiento (ver Reacciones Adversas). Hipertensión:en los pacientes tratados con sorafenib se observó un incremento en la incidencia de hipertensión. En general, la hipertensión fue de leve a moderada, se tuvo lugar al principio del tratamiento y se controló con el tratamiento antihipertensivo habitual. La presión arterial debería controlarse regularmente y tratarse, en caso necesario, según la práctica médica acostumbrada. En caso de hipertensión grave o persistente, o de crisis hipertensivas a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado, debiera considerarse la interrupción permanente de sorafenib (ver Reacciones Adversas). Hemorragia:el riesgo de hemorragia puede aumentar después de la administración de sorafenib. La incidencia de eventos hemorrágicos graves es poco frecuente. Si un evento hemorrágico precisara de intervención médica, se recomienda considerar la interrupción permanente del sorafenib (ver Reacciones Adversas). Warfarina:en algunos pacientes tratados con warfarina han sufrido eventos hemorrágicos poco frecuentes o aumentos del índice internacional normalizado (INR) durante el tratamiento simultáneo con sorafenib. Si el paciente toma warfarina concomitantemente, se controlarán regularmente los cambios en el tiempo de protrombina, INR y los episodios hemorrágicos clínicos (ver Reacciones Adversas). Complicaciones para la cicatrización de las heridas: no se han realizado estudios formales sobre el efecto del sorafenib en la cicatrización de las heridas. En pacientes sometidos a cirugía mayor, se recomienda la interrupción transitoria del tratamiento con sorafenib como medida de precaución. La experiencia clínica relativa al intervalo necesario para reiniciar el tratamiento tras la cirugía mayor es limitada. Por tanto, la decisión de reiniciar el tratamiento con sorafenib después de cirugía mayor se basará en el juicio clínico sobre la cicatrización adecuada de la herida. Isquemia cardiaca y/o infarto: la incidencia de episodios de isquemia/infarto cardiaco, surgidos durante el tratamiento en el estudio 11213, resultó mayor en el grupo de sorafenib (4,9%) que en el grupo placebo (0,4%). La incidencia de episodios de isquemia/infarto cardiaco surgidos durante el tratamiento en el estudio 100554 resultó del 2,7% en el grupo de sorafenib y 1,3% en el grupo placebo. Los pacientes con enfermedad arterial coronaria inestable o con un infarto reciente de miocardio fueron excluidos de estos estudios. Se sopesará la interrupción temporal o permanente de sorafenib si el paciente presenta isquemia cardiaca o infarto de miocardio (ver Reacciones adversas, Propiedades farmacocinéticas y Eficacia clínica). Prolongación del intervalo QT:se ha demostrado que Nexavar prolonga el intervalo QT/QTc (ver Propiedades farmacológicas - Propiedades farmacodinámicas), lo que puede ocasionar un riesgo aumentado de arritmias ventriculares. Usar sorafenib con precaución en pacientes que tienen, o pueden presentar, prolongación del QTc, como pacientes con síndrome del QT largo congénito, pacientes tratados con dosis acumulativas altas de antraciclina, pacientes que toman determinados antiarrítmicos u otros medicamentos que ocasionen prolongación del QT y los que tienen alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia. Cuando se use Nexavar en estos pacientes se debe considerar la monitorización periódica con electrocardiogramas durante el tratamiento y electrólitos (magnesio, potasio, calcio). Perforación gastrointestinal:la perforación gastrointestinal es un evento poco frecuente y ha sido notificada en menos del 1% de los pacientes tratados con sorafenib. En algunos casos no estuvo asociada a un tumor intraabdominal aparente. Deberá interrumpirse el tratamiento con sorafenib (ver Reacciones adversas). Insuficiencia hepática:no se dispone de datos sobre pacientes con insuficiencia hepática (grave) C de Child Pugh. El sorafenib se elimina principalmente por vía hepática, por tanto, la exposición puede aumentar en los pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Propiedades farmacocinéticas).

Interacciones.

Vía UGT1A1: se recomienda precaución si se administra sorafenib conjuntamente con compuestos que se metabolizan / eliminan principalmente a través de la vía UGT1A1 (p. ej., irinotecán). Docetaxel: el uso concomitante de docetaxel (75 ó 100 mg/m2) junto con sorafenib (200 ó 400 mg, dos veces al día), administrado con una pausa posológica de 3 días en torno a la administración del docetaxel, produjo un incremento en la AUC del docetaxel del 36-80%. Se recomienda precaución cuando se administre sorafenib junto con docetaxel. Neomicina: la coadministración de neomicina puede causar una disminución de la biodisponibilidad de sorafenib (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Inductores de CYP3A4:la administración concomitante continua de sorafenib y rifampicina redujo la AUC de sorafenib en un 37%, por término medio. Otros inductores de la actividad CYP3A4 (p. ej., Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y dexametasona) también pueden aumentar el metabolismo de sorafenib y reducir, en consecuencia, sus concentraciones. Inhibidores de CYP3A4:el ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, administrado una vez al día durante 7 días a voluntarios varones sanos no alteró la AUC media obtenida tras aplicar una dosis única de 50 mg de sorafenib. Por tanto, no son probables las interacciones farmacocinéticas clínicas entre el sorafenib y los inhibidores de CYP3A4. Sustratos de CYP2C9:el posible efecto del sorafenib sobre la warfarina, un sustrato de CYP2C9, se evaluó en pacientes tratados con sorafenib, en comparación con otros que habían recibido un placebo. El tratamiento concomitante con sorafenib y warfarina no dio lugar a cambios en la media de INR-TP, en comparación con el placebo. Sin embargo, es necesario controlar regularmente el INR de los pacientes que tomen warfarina. (ver Advertencias). Sustratos selectivos de isoformas CYP:la administración concomitante de midazolam, dextrometorfano y omeprazol, que son sustratos de los citocromos CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19, respectivamente, después de 4 semanas de administración de sorafenib, no alteró la exposición de estos agentes. Esto indica que sorafenib no inhibe ni induce estas isoenzimas del citocromo P450. En un estudio clínico distinto, la administración concomitante de sorafenib con paclitaxel produjo un aumento, en vez de una disminución, en la exposición de 6-OH paclitaxel, el metabolito activo de paclitaxel que se forma por CYP2C8. Estos datos sugieren que sorafenib puede no ser un inhibidor in vivo de CYP2C8. En otro estudio clínico, la administración concomitante de sorafenib con ciclofosfamida produjo una pequeña disminución de la exposición a la ciclofosfamida, pero ninguna disminución de la exposición sistémica de 4-OH ciclofosfamida, el metabolito activo de la ciclofosfamida que se forma principalmente por CYP2B6. Estos datos sugieren que sorafenib puede no ser un inhibidor in vivo de CYP2B6. Combinación con otros agentes antineoplásicos:en estudios clínicos se ha administrado sorafenib junto con una serie de agentes antineoplásicos en las pautas posológicas habituales, inclusive gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, paclitaxel, carboplatino, capecitabina, doxorubicina, irinotecán, docetaxel y cliclofosfamida. Sorafenib no tuvo efectos sobre la farmacocinética de la gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino o ciclofosfamida. Paclitaxel/Carboplatino:la administración de paclitaxel (225 mg/m2) y carboplatino (AUC= 6) con sorafenib (≤ 400 mg dos veces al día), administrado con una pausa posológica de 3 días en torno a la administración de paclitaxel/carboplatino, no produjo efecto significativo en la farmacocinética de paclitaxel. La coadministración de paclitaxel (225 mg/m2, una vez cada 3 semanas) y carboplatino (AUC= 6) con sorafenib (400 mg dos veces al día, sin pausa en la posología de sorafenib) produjo un aumento de 47% en la exposición de sorafenib, un aumento de 29% en la exposición de paclitaxel y un aumento de 50% en la exposición de 6-OH paclitaxel. La farmacocinética de carboplatino no se afectó. Estos datos indican que no es necesario un ajuste de la dosis cuando paclitaxel y carboplatino se coadministran con sorafenib con una pausa posológica de sorafenib de 3 días. Se desconoce la significación clínica de los aumentos en la exposición de sorafenib y paclitaxel en la administración conjunta de sorafenib sin una pausa posológica. Capecitabina:la coadministración de capecitabina (750-1050 mg/m2dos veces al día, días 1-14 cada 21 días) y sorafenib (200 ó 400 mg dos veces al día, administración continua ininterrumpida) no produjo cambios significativos en la exposición a sorafenib, sino un aumento de 15-50% en la exposición a capecitabina y un aumento de 0-52% en la exposición a 5-FU. Se desconoce la significación clínica de estos aumentos pequeños a moderados en la exposición a capecitabina y 5-FU cuando se coadministraron con sorafenib. Doxorubicina/Irinotecán:el tratamiento concomitante con sorafenib produjo un incremento del 21% en la AUC de la doxorubicina. Cuando se administró con irinotecán, cuyo metabolito activo SN-38 se sigue metabolizando por la vía UGT1A1, se produjo un incremento del 67-120% del AUC de SN-38 y un incremento del 26-42% de la AUC de irinotecán. No se conoce la relevancia clínica de estos resultados (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Docetaxel:el docetaxel (75 ó 100 mg/m2, administrados una vez cada 21 días), coadministrado con el sorafenib (200 mg, dos veces al día o 400 mg, dos veces al día, administrados desde el día 2 al 19 de un ciclo de 21 días) con una pausa posológica de 3 días en torno a la administración de docetaxel, produjo un aumento del 36-80% en el AUC del docetaxel y del 16-32% en la Cmáxdel docetaxel. Se aconseja precaución cuando se coadministre sorafenib junto con docetaxel (ver Advertencias). Combinación con otros agentes: Neomicina:la coadministración de neomicina, un agente antimicrobiano no sistémico usado para erradicar flora GI, interfiere la circulación enterohepática de sorafenib (ver Propiedades farmacocinéticas, Metabolismo y eliminación), ocasionando una disminución de la exposición a sorafenib. En voluntarios sanos tratados con un régimen de 5 días de neomicina, la biodisponibilidad promedio de sorafenib disminuyó un 54%. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. No se han estudiado los efectos de otros antibióticos, pero dependerán probablemente de su capacidad para disminuir la actividad de la glucuronidasa. Embarazo y lactancia: Embarazo:no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que estuvieran tomando sorafenib. Los estudios con animales han demostrado toxicidad en la reproducción, que incluye malformaciones (ver Advertencias). Se demostró que el sorafenib y sus metabolitos atraviesan la placenta de las ratas y se supone que el sorafenib inhibe la angiogénesis fetal. Durante el tratamiento, las mujeres deben evitar el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben conocer los posibles riesgos para el feto que comprenden malformaciones graves (teratogenia), retraso del crecimiento y muerte fetal (embriotoxicidad). El sorafenib no debe utilizarse durante el embarazo. El médico sólo debe considerar la utilización de sorafenib si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto (ver Advertencias, Datos preclínicos sobre seguridad). Mujeres en edad fértil:en animales, sorafenib ha resultado teratógeno y embriotóxico. Durante el tratamiento y hasta al menos 2 semanas después de la terminación se utilizará un método anticonceptivo adecuado (ver Advertencias, Datos preclínicos sobre seguridad). Lactancia:no se sabe si sorafenib se excreta en la leche humana. El sorafenib y/o sus metabolitos se eliminan en la leche de los animales. Como muchos fármacos son eliminados por la leche humana y como no se han estudiado los efectos de sorafenib en la lactancia, toda mujer que reciba tratamiento con sorafenib debe interrumpir la lactancia materna. Fertilidad:los resultados de estudios con animales indican que el sorafenib puede alterar la fertilidad masculina y femenina (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria: No se han realizado estudios sobre los efectos de sorafenib en la capacidad de conducir o de utilizar maquinaria. No se dispone de pruebas de que sorafenib afecte a la capacidad de conducir o de utilizar máquinas.

Sobredosificación.

No se conoce ningún tratamiento específico para la sobredosis de sorafenib. La dosis máxima de sorafenib estudiada clínicamente es de 800 mg, dos veces al día. Las reacciones adversas observadas a esta dosis consistieron principalmente en diarrea y eventos dermatológicos. Si se sospecha una sobredosis, se interrumpirá la administración de sorafenib y se establecerá tratamiento de apoyo.

Presentación.

Nota: No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los países. Caja con 2, 4, 10, 20, 30, 60 y 120 comprimidos recubiertos.