BETAFERON

Inmunomodulador.

Composición.

1 mL de solución reconstituida para inyección contiene 250 microgramos (8,0 millones de UI) de interferón beta-1b * recombinante. *Producido por ingeniería genética a partir de una cepa de Escherichia coli.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Citocinas, Interferones, Código ATC: L03 AB 08. Los interferones pertenecen a la familia de las citocinas, que son proteínas naturales. Los interferones tienen pesos moleculares comprendidos entre 15.000 y 21.000 daltons. Se han identificado tres clases principales de interferones, denominados a, by c. Los interferones a, by ctienen actividades biológicas diferentes, aunque se solapan parcialmente. Las actividades del interferón b-1b están restringidas a la especie y, por tanto, la información farmacológica de mayor interés es la que se deriva de los estudios realizados sobre cultivos de células humanas o los estudios in vivo en humanos. El interferón b-1b ha demostrado poseer actividad antivírica e inmunorreguladora. Los mecanismos mediante los cuales ejerce sus acciones en la esclerosis múltiple aún no están totalmente aclarados. Sin embargo, se sabe que las propiedades modificadoras de respuesta biológica del interferón b-1b están mediadas por sus interacciones con receptores celulares específicos que se localizan en la superficie de las células humanas. La unión del interferón b-1b a estos receptores induce la expresión de un número de productos genéticos que se supone que son los mediadores de las acciones biológicas del interferón b-1b. Algunos de estos productos han sido determinados en el suero y en fracciones celulares de sangre recogida de pacientes tratados con interferón b-1b. El interferón b-1b reduce la afinidad de unión y aumenta la internalización y degradación del receptor del interferón gamma. El interferón b-1b también aumenta la actividad supresora de las células mononucleares de sangre periférica. No se han realizado ensayos específicos acerca de la influencia de Betaferon sobre el sistema cardiovascular, aparato respiratorio ni sobre la función de órganos endocrinos. Ensayos clínicos: EM RR (esclerosis múltiple remitente recidivante): Se realizó un ensayo clínico controlado de Betaferon en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante, incapaces de caminar sin ayuda (EDSS basal de 0 a 5,5). Los pacientes tratados con Betaferon mostraron una reducción de la frecuencia (30%) y la gravedad de las recidivas clínicas, así como del número de hospitalizaciones causadas por la enfermedad. Se observó además una prolongación del intervalo sin enfermedad. No hubo indicios de un efecto de Betaferon sobre la duración de las recaídas ni sobre los síntomas entre las recaídas, ni se observó un efecto importante sobre la progresión de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recidivante. EM SP (esclerosis múltiple secundaria progresiva): Se efectuaron dos ensayos clínicos controlados con Betaferon en los que participaron un total de 1.657 pacientes con esclerosis múltiples secundaria progresiva (EDSS basal de 3 a 6,5, es decir, los pacientes eran capaces de andar). No se estudió a pacientes con enfermedad leve ni a los que no podían andar. Los dos estudios mostraron resultados variables del criterio de valoración primario, el tiempo hasta la progresión confirmada, indicativo del retraso de la progresión de la incapacidad: Uno de los dos estudios puso de manifiesto un retraso estadísticamente significativo del tiempo hasta la progresión de la incapacidad (cociente de riesgo = 0,69, intervalo de confianza del 95% (0,55, 0,86), p = 0,0010, equivalente a una reducción del riesgo del 31% por Betaferon) y del tiempo hasta la dependencia de una silla de ruedas (cociente de riesgo = 0,61, intervalo de confianza del 95% (0,44, 0,85), p = 0,0036, equivalente a una reducción del riesgo del 39% por Betaferon) en los pacientes que recibieron Betaferon. Este efecto continuó durante el período de observación, hasta 33 meses. El efecto del tratamiento se producía en pacientes con todos los niveles de incapacidad investigados y con independencia de la actividad de recaída. En el segundo ensayo de Betaferon en la esclerosis múltiple secundaria progresiva, no se observó un retraso del tiempo hasta la progresión de la incapacidad. Existen indicios de que los pacientes incluidos en este estudio presentaban una enfermedad global menos activa que en el otro estudio sobre la esclerosis múltiple secundaria progresiva. En los metaanálisis retrospectivos en los que se incluyeron los datos de los dos estudios, se halló un efecto global del tratamiento estadísticamente significativo (p = 0,0076; 8 millones de UI de Betaferon frente a todos los pacientes con placebo). Los análisis retrospectivos de subgrupos mostraron que la probabilidad máxima de un efecto del tratamiento en la progresión de la incapacidad se da en los pacientes con enfermedad activa antes del inicio del tratamiento [cociente de riesgo 0,72, intervalo de confianza del 95% (0,59, 0,88), p = 0.0011, equivalente a una reducción del riesgo del 28% debida a Betaferon en los pacientes con recaídas o progresión acusada de la EDSS, 8 millones de UI de Betaferon frente a todos los pacientes con placebo]. Estos análisis retrospectivos de subgrupos aportaron datos indicativos de que tanto las recaídas como la progresión acusada de la EDSS (EDSS >1 punto o >0,5 puntos para una EDSS ≥ 6 en los dos años anteriores) pueden ayudar a identificar a los pacientes con enfermedad activa. En ambos ensayos, los pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva tratados con Betaferon mostraron una reducción de la frecuencia (30%) de las recaídas clínicas. No existen pruebas de que Betaferon tenga un efecto sobre la duración de las recaídas. Episodio desmielinizante único sugestivo de EM (esclerosis múltiple): Se realizó un ensayo clínico controlado con Betaferon en pacientes con un único acontecimiento clínico y hallazgos en la RM sugestivos de esclerosis múltiple (al menos dos lesiones clínicamente silentes en la RM ponderada en T2). Se incluyeron pacientes con inicio monofocal o multifocal de la enfermedad (es decir, pacientes que presentaban signos clínicos de una única lesión o de, al menos, dos lesiones respectivamente, del sistema nervioso central). Se tenía que excluir cualquier otra enfermedad que no fuera la esclerosis múltiple y que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente. Este estudio constaba de dos fases: una fase controlada con placebo seguida de una fase de seguimiento planificada con antelación. La fase controlada con placebo duró 2 años o hasta que el paciente desarrollara una esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD), según cuál de estas dos circunstancias ocurriese primero. Tras la fase controlada con placebo, los pacientes entraron en una fase de seguimiento planificada con antelación con Betaferon cuyo fin era evaluar los efectos del inicio inmediato frente al inicio diferido del tratamiento con Betaferon, comparando a los pacientes inicialmente aleatorizados a Betaferon (grupo de tratamiento inmediato) o a placebo (grupo de tratamiento diferido). Los pacientes y los investigadores siguieron sin conocer las asignaciones iniciales del tratamiento.

En la fase controlada con placebo, Betaferon retrasó la progresión desde el primer acontecimiento clínico hasta la esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD) de forma significativa, tanto estadística como clínicamente (Tabla 3). La robustez del efecto del tratamiento también se demostró por el retraso de la progresión a esclerosis múltiple según los criterios de McDonald (Tabla 3). Los análisis de los subgrupos según los parámetros basales demostraron evidencia de eficacia sobre la progresión a EMCD en todos los subgrupos evaluados. El riesgo de progresión a EMCD en dos años fue superior en los pacientes con, al menos, nueve lesiones en T2 o captación de Gd en la RM craneal al inicio. En los pacientes multifocales, el riesgo de EMCD fue independiente de los hallazgos de la RM basales, lo que indica un alto riesgo de EMCD debido a la diseminación de la enfermedad basada en los hallazgos clínicos. En estos momentos no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque una aproximación conservadora es aceptar, al menos, nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y, al menos, una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada, al menos, 1 mes después de la resonancia inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo se debería plantear en pacientes clasificados como de alto riesgo. El tratamiento con Betaferon fue bien aceptado, como se constató por la elevada tasa de finalización del estudio (93% en el grupo de Betaferon). Para aumentar la tolerabilidad de Betaferon en el estudio, se procedió a un escalado de la dosis y se administraron fármacos antiinflamatorios no esteroideos al inicio del tratamiento. Además, se utilizó un autoinyector en la mayoría de los pacientes a lo largo del estudio. En la fase de seguimiento sin anonimato, el efecto del tratamiento sobre la EMCD seguía siendo evidente después de tres y de cinco años (Tabla 3), aun cuando la mayoría de los pacientes del grupo que recibió placebo recibió tratamiento con Betaferon por lo menos a partir del segundo año. La progresión a EDSS confirmada en la fase de seguimiento (aumento confirmado de la escala EDSS de por lo menos un punto en comparación con el valor inicial) fue más baja en el grupo de tratamiento inmediato (Tabla 3, efecto significativo después de cinco años, ausencia de efecto significativo después de cinco años). La mayoría de los pacientes de ambos grupos de tratamiento no presentaron una progresión de la discapacidad durante el periodo de cinco años. No se pudieron demostrar pruebas sólidas del beneficio sobre este parámetro de resultado en el tratamiento inmediato. No se observó ningún beneficio, atribuible al tratamiento inmediato con Betaferon, en la calidad de vida (medida mediante FAMS, Evaluación funcional de la Esclerosis Múltiple: Índice de Resultados del Tratamiento). EM RR, EM SP y acontecimiento único desmielinizante sugestivo de EM: Betaferon fue eficaz en todos los estudios realizados en la esclerosis múltiple para reducir la actividad de la enfermedad (inflamación aguda en el sistema nervioso central y alteraciones permanentes de los tejidos), según las determinaciones realizadas mediante imágenes de resonancia magnética (RM). Actualmente no se conoce de modo completo la relación entre la actividad patológica de la esclerosis múltiple determinada por RM y el resultado clínico. Propiedades farmacocinéticas: Los niveles séricos de Betaferon se determinaron en pacientes y voluntarios sanos mediante un bioensayo no completamente específico, detectándose valores máximos en suero de aproximadamente 40 UI/ml en el período de 1-8 horas tras la inyección subcutánea de 500 microgramos (16,0 millones de UI) de interferón b-1b. Las tasas medias de aclaramiento sérico y los valores de las semividas de las fases de eliminación en suero se han estimado, a partir de varios estudios, en no más de 30 ml·min-1·kg-1 y de 5 horas, respectivamente. Las inyecciones de Betaferon administradas en días alternos no dan lugar a elevación de la concentración sérica del fármaco y la farmacocinética no parece modificarse durante el tratamiento. La biodisponibilidad absoluta de interferón b-1b en administración subcutánea fue aproximadamente del 50%. Datos preclínicos sobre seguridad: No se han realizado estudios de toxicidad aguda. Puesto que el interferón bhumano no es activo en los roedores, los estudios de administración repetida se efectuaron en monos rhesus. Se observó hipertermia transitoria, así como un aumento significativo de los linfocitos y un descenso significativo de plaquetas y neutrófilos segmentados. No se han realizado estudios a largo plazo. Los estudios sobre reproducción en monos Rhesus revelaron toxicidad materna y fetal, originando mortalidad prenatal. No se observaron malformaciones en los animales supervivientes. No se han realizado investigaciones sobre la fertilidad. No se ha observado influencia alguna sobre el ciclo estral en monos. La experiencia con otros interferones sugiere un deterioro potencial de la fertilidad de machos y hembras. En un único estudio de genotoxicidad (test de Ames) no se observó efecto mutagénico. No se han realizado estudios de carcinogénesis. Un ensayo de transformación celular in vitro no mostró indicios de potencial tumorígeno.

Indicaciones.

Betaferon está indicado para el tratamiento de: Pacientes que presentan un único episodio desmielinizante, con un proceso inflamatorio activo, si es lo suficientemente grave como para justificar un tratamiento con corticosteroides intravenosos, si se han excluido otros diagnósticos, y si se determina que hay un riesgo elevado de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección Propiedades Farmacodinámicas). Pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante y dos o más recaídas en los dos últimos años.. Pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que presentan enfermedad activa, demostrada por la aparición de recaídas.

Dosificación.

El tratamiento con Betaferon deberá iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de esta enfermedad. Adultos: La dosis recomendada de Betaferon es de 250 microgramos (8,0 millones de UI), correspondiente a 1 ml de solución reconstituida (ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones), inyectada por vía subcutánea cada dos días. Niños y adolescentes: No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Sin embargo, los limitados datos publicados sugieren que el perfil de seguridad en los adolescentes de 12 a 16 años tratados con 8,0 millones de UI de Betaferon por vía subcutánea en días alternos es similar al observado en los adultos. No hay información sobre el uso de Betaferon en niños menores de 12 años y, por lo tanto, Betaferon no debe emplearse en esta población. En general, se recomienda ajustar la dosis al iniciar el tratamiento. Se debe comenzar con 62,5 microgramos (0,25 ml) por vía subcutánea en días alternos e ir aumentando paulatinamente hasta una dosis de 250 microgramos (1,0 ml) en días alternos (ver Tabla A). El periodo de escalado de la dosis puede modificarse si se presentan reacciones adversas significativas. Para obtener la eficacia adecuada deben alcanzarse dosis de 250 microgramos (1,0 ml) en días alternos.

No está completamente establecida la dosis óptima. A día de hoy, no se conoce durante cuánto tiempo debe ser tratado el paciente. Se dispone de datos de seguimiento de ensayos clínicos controlados de pacientes con EM (esclerosis múltiple) remitente recidivante durante un máximo de 5 años y de pacientes con EM secundaria progresiva durante un máximo de 3 años. Para la EM remitente-recidivante se ha demostrado eficacia del tratamiento durante los primeros dos años. Los datos disponibles para los otros tres años son consistentes con una eficacia del tratamiento con Betaferon mantenida durante todo el periodo. En los pacientes con un único acontecimiento clínico sugestivo de esclerosis múltiple, la progresión a una esclerosis clínicamente definida se retrasó significativamente durante un período de cinco años. No se recomienda el tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante que hayan sufrido menos de dos recaídas en los dos años anteriores, ni en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que no hayan tenido enfermedad activa en los 2 años anteriores. El tratamiento con Betaferon se debe suspender si el paciente no responde a éste y, por ejemplo, tiene lugar una progresión continua según la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EAED) durante 6 meses o requiere tratamiento adicional con ACTH (hormona adrenocorticotropa o corticotropina) o corticoides en tres ocasiones, como mínimo, durante un período de un año a pesar del tratamiento con Betaferon.

Contraindicaciones.

Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección Embarazo y lactancia). Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al interferón bnatural o recombinante, albúmina humana o a cualquier excipiente. Pacientes con depresión grave y/o ideación suicida (ver sección Advertencias y Reacciones adversas). Pacientes con hepatopatía descompensada (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo, Interacción y Reacciones adversas).

Reacciones adversas.

a) Al iniciarse el tratamiento son frecuentes las reacciones adversas, pero en general remiten al seguir con él. Las reacciones adversas que se presentan con más frecuencia son un complejo sintomático de tipo gripal (fiebre, escalofríos, artralgia, malestar, sudores, dolor de cabeza o mialgia), que se debe principalmente a los efectos farmacológicos del medicamento, y reacciones en el lugar de inyección. Las reacciones en el lugar de inyección se presentaron con frecuencia después de la administración de Betaferon. Enrojecimiento, hinchazón, decoloración, inflamación, dolor, hipersensibilidad, necrosis y reacciones inespecíficas están asociadas significativamente al tratamiento con 250 microgramos (8 millones de UI) de Betaferon. En general, se recomienda ajustar la dosis al inicio del tratamiento para aumentar la tolerabilidad a Betaferon (ver sección Posología y forma de administración). La administración de fármacos antiinflamatorios no esteroídicos también puede reducir la incidencia de los síntomas de tipo gripal. La incidencia de reacciones en el lugar de inyección puede reducirse mediante el uso de autoinyector. b) La siguiente lista de reacciones adversas está basada en los informes de los ensayos clínicos (Tabla 1, acontecimientos adversos y alteraciones en las pruebas de laboratorio) y en la farmacovigilancia posterior a la comercialización (Tabla 2, frecuencias - en los casos en los que se conocen - basadas en los ensayos clínicos combinados [muy frecuentes, ≥ 1/10; frecuentes, ≥ 1/100 a < 1/10; poco frecuentes, ≥ 1/1.000 a < 1/100; raras, ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; muy raras, < 1/10.000]) de Betaferon. La experiencia con Betaferon en pacientes con EM es limitada, por consiguiente, puede que algunas reacciones adversas que se presenten en muy raras ocasiones no hayan sido observadas todavía.

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

Advertencias.

Trastornos del sistema inmunológico: La administración de citocinas a pacientes que presentan gammapatía monoclonal preexistente se ha asociado al desarrollo del síndrome de extravasación capilar sistémica con síntomas parecidos al shock y desenlace fatal. Trastornos gastrointestinales: En casos raros se ha observado pancreatitis con el uso de Betaferon, asociada a menudo a hipertrigliceridemia. Trastornos del sistema nervioso: Betaferon debe administrarse con precaución a los pacientes con trastornos depresivos previos o actuales, particularmente a aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección Contraindicaciones). Se sabe que la depresión y la ideación suicida ocurren con mayor frecuencia en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el tratamiento con interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Betaferon que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben ser estrechamente vigilados durante el tratamiento con Betaferon y tratados apropiadamente. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con Betaferon (ver también sección Contraindicaciones y Reacciones adversas). Betaferon se debe administrar con precaución a los pacientes que presentan antecedentes de trastornos convulsivos y a aquellos que reciben tratamiento con anticonvulsivantes, particularmente si su epilepsia no está controlada adecuadamente con el tratamiento anticonvulsivante (ver Interacción y Reacciones adversas). Este producto contiene albúmina humana y, por ello, conlleva un riesgo potencial de transmisión de enfermedades víricas. No puede excluirse un riesgo de transmisión de la enfermedad de Creutzfeld- Jacob (ECJ). Pruebas de laboratorio: Se recomienda realizar pruebas de la función tiroidea regularmente en pacientes que presentan antecedentes de disfunción tiroidea o cuando esté clínicamente indicado. Además de aquellas pruebas de laboratorio normalmente requeridas para el seguimiento de pacientes con esclerosis múltiple, antes del inicio, a intervalos regulares tras comenzar el tratamiento con Betaferon, y después periódicamente en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar recuentos hemáticos completos con fórmula leucocitaria, recuentos plaquetarios, y parámetros bioquímicos en sangre, incluyendo pruebas de función hepática (entre ellas, AST (SGOT), ALT (SGPT) y c-GT). Los pacientes con anemia, trombocitopenia o leucopenia (aislada o en cualquier combinación) pueden requerir una vigilancia más frecuente de los recuentos hemáticos completos, con fórmula leucocitaria y recuento plaquetario. Los pacientes que desarrollen neutropenia deberán someterse a un cuidadoso seguimiento por la aparición de fiebre o infección. Se han notificado casos de trombocitopenia con reducciones importantes del número de plaquetas. Trastornos hepatobiliares: Con mucha frecuencia, durante los ensayos clínicos se detectaron aumentos asintomáticos de las transaminasas séricas, en la mayoría de los casos moderados y pasajeros, en pacientes tratados con Betaferon. Al igual que con otros interferones b, raramente se notificó daño hepático grave, incluyendo casos de fallo hepático, en pacientes tratados con Betaferon. Los acontecimientos más graves ocurrieron a menudo en pacientes expuestos a otros medicamentos o sustancias conocidas por estar asociadas a hepatotoxicidad, o en presencia de patologías concomitantes (p. ej., enfermedad maligna con metástasis, infección grave y sepsis, alcoholismo). Se debe hacer un seguimiento de los pacientes para detectar signos de daño hepático. Si se detecta un aumento de las transaminasas en suero, debe llevarse a cabo un seguimiento cuidadoso y una investigación. Se debe considerar la retirada del tratamiento con Betaferon si los niveles se incrementan de una manera significativa, o si van acompañados de síntomas como ictericia. En ausencia de evidencia clínica de que exista daño hepático, y después de la normalización de las enzimas hepáticas, puede considerarse una reanudación del tratamiento con un seguimiento apropiado de las funciones hepáticas. Trastornos renales y urinarios: Se debe extremar la precaución y considerar una estrecha vigilancia de los pacientes a los que se administre interferón by presentan fallo renal grave. Trastornos cardiacos: Betaferon también debe ser usado con precaución en los pacientes que presentan antecedentes de trastornos cardiacos. Se debe vigilar un posible empeoramiento de la patología cardiaca de los pacientes con enfermedades cardiacas preexistentes significativas tales como insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad coronaria o arritmia, especialmente durante el inicio del tratamiento con Betaferon. Aunque no hay constancia de que Betaferon tenga una toxicidad cardiaca directa, los síntomas del síndrome de tipo gripal asociado a los interferones bpuede suponer una sobrecarga para los pacientes que presenten enfermedades cardiacas preexistentes significativas. Durante el periodo postcomercialización, en raras ocasiones se han recibido casos de empeoramiento del estado cardiológico de los pacientes que presentan enfermedad cardiaca preexistente significativa, asociados temporalmente con el inicio del tratamiento con Betaferon. Se ha notificado la aparición de miocardiopatía en raras ocasiones. Si esto ocurriera, y se sospechara de alguna relación causal con Betaferon, debe interrumpirse el tratamiento. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Pueden presentarse reacciones graves de hipersensibilidad (reacciones agudas, raras pero graves, tales como broncoespasmo, anafilaxia y urticaria). Ante la aparición de reacciones graves, se debe suspender la administración de Betaferon e instaurar el tratamiento médico adecuado. Se ha notificado necrosis en el lugar de inyección en pacientes que utilizan Betaferon (ver sección Reacciones adversas). Puede ser extensa y podría incluir la fascia muscular así como el tejido adiposo, pudiendo por lo tanto dar como resultado la formación de cicatrices. Ocasionalmente se ha requerido un desbridamiento y, con menor frecuencia, un injerto de piel, pudiendo tardar la curación hasta 6 meses. Si el paciente experimenta alguna rotura en la piel, que puede estar asociada a hinchazón o salida de fluido por el lugar de la inyección, se debe aconsejar al paciente que consulte con su médico antes de continuar con las inyecciones de Betaferon. Si el paciente presenta múltiples lesiones debe interrumpirse el tratamiento con Betaferon hasta su curación. Los pacientes que presentan lesiones únicas pueden continuar con Betaferon siempre que la necrosis no sea demasiado extensa, ya que en algunos pacientes se ha producido la curación de la necrosis en el lugar de inyección mientras continuaban con el tratamiento de Betaferon. Con objeto de minimizar el riesgo de necrosis en el lugar de inyección, debe aconsejarse a los pacientes: utilizar una técnica de inyección aséptica. Alternar los lugares de inyección con cada dosis. La incidencia de reacciones en el lugar de la inyección puede disminuir si se utiliza un autoinyector. En el estudio fundamental en pacientes que presentaban un único episodio clínico sugestivo de esclerosis múltiple se utilizó autoinyector en la mayoría de los pacientes. Las reacciones y la necrosis en el lugar de la inyección fueron observadas con menos frecuencia en este estudio que en los demás estudios fundamentales. El procedimiento de autoinyección por el paciente debe ser revisado de manera periódica, especialmente si han aparecido reacciones en el lugar de inyección. Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas, existe una inmunogenicidad potencial. En los ensayos clínicos controlados se recogieron muestras de sangre cada 3 meses para vigilar la aparición de anticuerpos frente a Betaferon. En los diferentes ensayos clínicos controlados en esclerosis múltiple remitente recidivante y en esclerosis múltiple progresiva secundaria, entre el 23% y el 41% de los pacientes desarrollaron actividad neutralizante en suero contra el interferón b-1b, confirmada por títulos positivos en, al menos, dos ocasiones consecutivas; de estos pacientes, entre el 43% y el 55% evolucionaron hacia una estabilización, negativizando en suero los títulos de los anticuerpos (aparición de dos títulos negativos consecutivos) durante el período de observación posterior del estudio correspondiente. La aparición de actividad neutralizante en estos estudios se asocia con una disminución de la eficacia clínica solamente en relación con la actividad de las recaídas. Algunos análisis sugieren que este efecto puede ser mayor en los pacientes que presentan los títulos más elevados de actividad neutralizante. En el estudio en pacientes que presentan un único acontecimiento clínico sugestivo de esclerosis múltiple se observó actividad neutralizante medida cada 6 meses al menos una vez en el 32% (89 casos) de los pacientes tratados inmediatamente con Betaferon, de los cuales el 60% (53 casos) volvieron a una situación negativa, basada en la última evaluación disponible en cuanto a actividad neutralizante durante el periodo de cinco años. El desarrollo de actividad neutralizante se asoció a un aumento significativo de lesiones activas y volumen de las lesiones T2 en resonancia magnética. Sin embargo, ello no pareció estar asociado con una disminución de la eficacia clínica durante este periodo (con respecto al tiempo hasta la aparición de esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD), al tiempo transcurrido hasta la progresión confirmada según la EAED y a la tasa de recidivas). No se han asociado nuevas reacciones adversas con la aparición de actividad neutralizante. Se ha demostrado in vitro que Betaferon presenta reacción cruzada con el interferón bnatural. Sin embargo, esto no se ha investigado in vivo y su significación clínica es incierta. Son escasos y no concluyentes los datos de pacientes que, habiendo desarrollado actividad neutralizante, hayan completado el tratamiento con Betaferon. La decisión de continuar o suspender el tratamiento se debe basar en todos los aspectos del estado de la enfermedad del paciente y no únicamente en el estado de la actividad neutralizante.

Interacciones.

No se han realizado estudios de interacciones. No se conoce el efecto de la administración de 250 microgramos (8,0 millones de UI) de Betaferon, en días alternos, sobre el metabolismo de fármacos en pacientes de esclerosis múltiple. El tratamiento de las recidivas con corticosteroides o ACTH durante hasta 28 días ha sido bien tolerado en pacientes que están recibiendo Betaferon. No se recomienda el empleo concomitante de Betaferon con otro inmunomoduladores, con excepción de corticosteroides o ACTH, por la falta de experiencia clínica en pacientes de esclerosis múltiple. Se ha notificado que los interferones originan una reducción de la actividad de enzimas dependientes del citocromo hepático P450, tanto en animales como en seres humanos. Por ello se debe tener precaución al administrar Betaferon en combinación con fármacos que tengan un estrecho índice terapéutico y dependan notablemente para su aclaramiento del sistema citocromo hepático P450, como por ejemplo los antiepilépticos. Deberá tenerse precaución adicional con cualquier medicación concomitante que afecte al sistema hematopoyético. No se han realizado estudios de interacciones con antiepilépticos. Embarazo y lactancia: Embarazo: La información sobre el empleo de Betaferon durante el embarazo es limitada. Los datos disponibles indican que puede existir un aumento del riesgo de aborto espontáneo. El inicio del tratamiento está contraindicado durante el embarazo (ver sección Contraindicaciones). Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben tomar las medidas anticonceptivas adecuadas. Si la paciente se queda embarazada o planea hacerlo durante el tratamiento con Betaferon, debe ser informada de los peligros potenciales y se debe considerar la suspensión del tratamiento (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). En pacientes que presentan una tasa de recaídas elevada antes del inicio del tratamiento, se debe sopesar el riesgo de una recaída grave tras la suspensión del tratamiento con Betaferon en caso de embarazo frente al posible aumento del riesgo de aborto espontáneo. Lactancia: Se desconoce si el interferón b-1b se excreta en la leche materna. A causa de la posible inducción de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Betaferon. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central asociados al empleo de Betaferon podrían afectar la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria en pacientes susceptibles.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

Conservación.

No conservar a temperatura superior a 25°C. No congelar. Se recomienda el uso inmediato del producto tras su reconstitución. No obstante, se ha demostrado su estabilidad durante 3 horas, a 2-8°C. Periodo de validez: 24 meses. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Reconstitución: Para reconstituir la solución a partir de interferón b-1b liofilizado, conectar el adaptador para el vial con la aguja incorporada al vial. Conectar la jeringa precargada con disolvente al adaptador para el vial e inyectar los 1,2 ml de disolvente (solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54% p/v)) en el vial con Betaferon. Disolver completamente el producto sin agitar. Después de la reconstitución, extraiga 1,0 ml del vial con la jeringa para administrar 250 microgramos de Betaferon. Inspección antes de su empleo: Inspeccionar la solución reconstituida, antes de su empleo. El producto reconstituido oscila entre incoloro y amarillo claro y entre ligeramente opalescente y opalescente. Desechar el producto si contiene partículas o está coloreado. Eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Sobredosificación.

El interferón b-1b ha sido administrado sin efectos adversos graves que comprometieran funciones vitales a pacientes adultos con cáncer, en dosis de hasta 5.500 microgramos (176 millones de UI) por vía intravenosa, tres veces/semana.

Información al paciente.

Anexo: Procedimiento para la autoinyección: Las siguientes instrucciones e ilustraciones tienen por objeto explicar cómo debe preparar la solución inyectable de Betaferon y cómo debe proceder para inyectársela usted mismo. Lea cuidadosamente las instrucciones y sígalas paso a paso. Su médico o practicante le instruirá y adiestrará en el procedimiento y técnica de autoadministración. No intente la autoadministración hasta estar seguro de haber comprendido cómo ha de preparar la solución para inyección y cómo ha de inyectársela. Parte I: Instrucciones paso a paso:Las instrucciones incluyen los siguientes pasos principales: A. Consejos generales. B. Preparándose para inyectar. C. Reconstitución de la solución paso a paso. D. Preparación de la inyección. E. Realización de la inyección. F. Revisión rápida del proceso. A) Consejos generales. ¡Empiece bien! Comprobará que en unas pocas semanas el tratamiento formará parte de su vida. Para empezar, lo siguiente le puede ayudar: Tenga preparada permanentemente una zona apropiada en casa, fuera del alcance de los niños, en donde le sea fácil encontrar Betaferon y los demás utensilios. Consulte las condiciones de conservación en la sección Precauciones especiales de conservación. Intente inyectarse siempre a la misma hora, ya que así le será más fácil recordarlo y reservarse un periodo de tiempo en que no le interrumpan. Consulte otros detalles sobre el uso de Betaferon en la sección Posología y forma de administración. Prepare cada dosis sólo cuando esté listo para inyectarse, ya que debe inyectarse inmediatamente después de reconstituir Betaferon (si no usa inmediatamente Betaferon, consulte las instrucciones para su conservación). Consejos importantes que debe tener en cuenta: Sea constante. Use Betaferon tal como se describe en la sección Posología y forma de administración. Compruebe siempre dos veces la dosis preparada. Mantenga el contenedor en el que elimina las jeringas y las propias jeringas fuera del alcance de los niños. Cierre el material bajo llave, si es posible. No reutilice nunca ni las jeringas ni las agujas. Use siempre una técnica estéril (aséptica), como se describe a continuación. Deseche siempre las jeringas usadas sólo en el contenedor apropiado. B) Preparándose para inyectar. ¿Cómo elegir el lugar para la inyección? Antes de preparar la inyección de Betaferon, decida dónde se va a inyectar. Debe inyectar Betaferon en la capa grasa entre la piel y el músculo (es decir, en el tejido subcutáneo, entre 8 y 12 mm por debajo de la piel). Los mejores lugares para la inyección son aquellos en los que la piel es blanda y suave, y lejos de las articulaciones, los nervios o los huesos, por ejemplo, el abdomen, el brazo, el muslo o las nalgas. Importante: No se inyecte en zonas en las que usted perciba bultos, hematomas, nódulos firmes, dolor, o una zona en la cual la piel esté decolorada, deprimida, con costra, o con una rotura abierta. Hable con su médico o profesional sanitario acerca de éstas u otras condiciones poco usuales que pueda hallar. Debe rotar el lugar de inyección cada vez que se inyecte. Si alguna zona es demasiado difícil de alcanzar, es posible que algún familiar o amigo tenga que ayudarle a administrarse las inyecciones. Siga la secuencia que se describe en el esquema que se incluye al final del Anexo (ver Parte II Rotación de los lugares de inyección) y volverá al primer lugar en que se inyectó después de 8 inyecciones (16 días). En ese tiempo, cada lugar de la inyección se recuperará completamente antes de recibir la siguiente inyección. Consulte el esquema de rotaciones que se encuentra al final de este Anexo para saber cómo elegir el lugar de inyección. También se incluye un ejemplo de Calendario para la administración (ver Anexo Parte III). Con esto tendrá una idea de cómo controlar los lugares y fechas de sus inyecciones. Comprobación del contenido del envase. En cada envase individual de Betaferon encontrará: 1 vial de Betaferon (con polvo para solución inyectable). 1 jeringa precargada con disolvente para Betaferon (solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54%)). 1 adaptador para el vial con aguja incorporada. 2 toallitas con alcohol para limpiar la piel y el vial. Además necesitará un contenedor de desechos para eliminar las jeringas y las agujas usadas. Utilice un desinfectante adecuado para desinfectar la piel. C) Reconstitución de la solución, paso a paso:

D) Preparación de la inyección:

17 - Deseche elvial y cualquier cantidad no utilizada de la solución en el contenedor de desechos. 18 - Ya está listo para la inyección. Si, por algún motivo, no puede inyectar el Betaferon inmediatamente, puede guardar la solución reconstituida en la jeringa en la nevera durante 3 horas como máximo antes de su uso. Nunca debe congelarla ni esperar más de 3 horas para inyectarla. Si pasan más de tres horas, deseche la solución reconstituida de Betaferon y prepare una inyección nueva. Cuando use la solución, caliente la jeringa con sus manos antes de la inyección, para evitar el dolor. E) Realización de la inyección:

F) Revisión rápida del proceso: Saque el contenido necesario para una inyección. Conecte el adaptador para el vial al vial. Conecte la jeringa al adaptador para el vial. Empuje el émbolo de la jeringa, para transferir todo el disolvente hacia el vial. Gire el sistema (vial encima de la jeringa) y extraiga la cantidad prescrita de la solución. Retire el vial de la jeringa; ahora está preparado para inyectarse. Nota: La inyección debe administrarse inmediatamente después de la mezcla (si la inyección se retrasa, refrigere la solución e inyéctela en las siguientes tres horas). No congelar. Parte II: Rotación de los lugares de inyección:Debe elegir un nuevo lugar para cada inyección, para permitir a la zona tiempo de recuperación ayudando a prevenir una infección. Se proporciona consejo sobre qué áreas elegir en la primera parte de este Anexo. Es una buena idea conocer dónde se va a aplicar la inyección antes de preparar la jeringa. El esquema mostrado en el diagrama más adelante le ayudará a variar los lugares de forma adecuada. Por ejemplo, adminístrese la primera inyección en el lado derecho del abdomen, elija el lado izquierdo para la segunda inyección, después desplácese hacia el muslo derecho para la tercera, y así a través del diagrama hasta que hayan sido utilizadas todas las zonas apropiadas posibles del cuerpo. Conserve una anotación de dónde y cuándo se inyectó la última vez. Una forma de hacerlo es anotar esta información en el Calendario para la administración que se acompaña. Siguiendo este esquema, volverá usted al lugar inicial (es decir al lado derecho del abdomen) después de 8 inyecciones (16 días). Esto es lo que se conoce como Ciclo de Rotación. En nuestro calendario de ejemplo, cada una de las 8 áreas corporales se ha dividido a su vez en 6 lugares de inyección (sumándolos todos, hay 48 lugares en los que administrar las inyecciones), izquierdo, derecho, partes superior, media e inferior de cada área corporal. Cuando vuelva a un área de inyección después de terminar un ciclo de rotación, elija la zona más alejada dentro de esa área. Si aparece alguna úlcera, consulte con su médico o enfermera antes de elegir otros lugares de inyección. Calendario de rotación: Para ayudarle a rotar de forma adecuada los lugares de inyección, le recomendamos que rellene un registro con la fecha y el lugar de inyección. Puede usar el siguiente esquema de rotación. Trabaje cada ciclo de rotación sucesivamente. Cada ciclo será de ocho inyecciones (16 días), administradas desde la primera área hasta la octava área, por turno. Siguiendo esta secuencia, dará a cada área la oportunidad de recuperarse antes de recibir otra inyección. Primer ciclo de rotación: Sección superior izquierda de cada área. Segundo ciclo de rotación: Sección inferior derecha de cada área. Tercer ciclo de rotación: Sección central izquierda de cada área. Cuarto ciclo de rotación Sección superior derecha de cada área. Quinto ciclo de rotación: Sección inferior izquierda de cada área. Sexto ciclo de rotación: Sección central derecha de cada área.

Parte III: Calendario para la administración de BETAFERON. Instrucciones para controlar los lugares y fechas de inyección: Seleccione un sitio de inyección para su primera inyección. Limpie el sitio de inyección con una toallita con alcohol y déjelo secar al aire. Después de la inyección, completar el lugar de inyección y la fecha en el Calendario para la administración (ver el ejemplo en: Instrucciones para controlar los lugares y fechas de inyección).

Presentación.

Caja con 15 empaques individuales, cada uno de los cuales contiene un vial con polvo liofilizado, una jeringa precargada con diluyente, un adaptador para vial con aguja y dos toallitas humedecidas con alcohol.