TRAMAL

Cápsulas

Analgésico central.

Composición.

Sustancia activa: Tramadol clorhidrato. Cada cápsula contiene: Tramadol clorhidrato 50 mg. Excipientes c.s.p 1 cápsula. Forma farmacéutica: Cápsulas.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas; Grupo farmacoterapéutico: otros opioides. Analgésico: Código ATC: N02AX02. Tramadol es un analgésico opioide de acción central. Es un agonista puro, no selectivo, de los receptores m, y con una afinidad más alta por los receptores m. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina. Tramadol posee un efecto antitusígeno. En contraste con la morfina, las dosis analgésicas de tramadol en un amplio rango no producen depresión respiratoria. Tampoco se ve afectada la motilidad gastrointestinal. Los efectos sobre el sistema cardiovascular tienden a ser débiles. La potencia reportada de tramadol es de 1/10 a 1/6 en relación a la morfina. Propiedades farmacocinéticas: Luego de la administración oral en humanos, más del 90% de tramadol es absorbido. Su biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 70% y es independiente de la ingesta de alimentos. La diferencia entre la cantidad de tramadol absorbido y la cantidad de tramadol disponible no metabolizado se debe probablemente al efecto del primer paso, el cual es como máximo del 30% tras la administración oral. Tras la administración oral de 100 mg de tramadol en forma líquida se calcula que se alcanza la concentración plasmática máxima Cmáx = 309 90 ng / ml después de 1,2 horas. Tras la administración oral de la misma dosis en una forma sólida, la Cmáx = 280 49 ng / ml se alcanzó después de 2 horas. Tramadol tiene una alta afinidad con los tejidos (Vd,b= 203 ± 40 L). La proporción de unión a proteínas plasmáticas es de alrededor de un 20%. Tramadol pasa a través de la barrera hemato-encefálica y de la placenta. Cantidades muy pequeñas de sustancia y de su derivado O-desmetil fueron encontrados en la leche materna (0,1% y 0,02% respectivamente de la dosis aplicada). La inhibición de uno o ambos tipos de isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 involucradas en la biotransformación de tramadol pueden afectar las concentraciones plasmáticas de tramadol o de su metabolito activo. A la fecha, no se han reportado interacciones clínicamente relevantes. Tramadol y sus metabolitos son casi completamente excretados por vía renal. La excreción urinaria acumulativa es del 90% de la dosis radioactiva total administrada. La vida media de eliminación t½,bes aproximadamente de 6 horas, independiente de la forma de administración. En pacientes sobre 75 años de edad puede estar prolongada por un factor de aproximadamente 1,4. Cuando existen alteraciones de la función hepática o renal es probable que tenga un pequeño incremento en la vida media. En pacientes con cirrosis hepática, se ha determinado una vida media de eliminación de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) y 18,5 ± 9,4 h (O-desmetiltramadol), y en un caso extremo, de 22,3 y 36 h, respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina < 5 ml/min) los valores fueron 11 ± 3,2 horas y 16,9 ± 3 h, y en un caso extremo 19,5 horas y 43,2 horas, respectivamente. En humanos tramadol es metabolizado principalmente por medio de N- y O-demetilación con ácido glucurónico. Sólo el O-desmetiltramadol es farmacológicamente activo. Existen considerables diferencias cuantitativas interindividuales entre los otros metabolitos. Hasta ahora, se han encontrado 11 metabolitos en la orina. Experimentos en animales han demostrado que el O-desmetiltramadol es más potente que la sustancia madre por un factor de 2-4. Su vida media t½,b(6 voluntarios sanos) es de 7,9 h (rango 5,4 - 9,6 h) y es aproximadamente la del tramadol. Tramadol posee un perfil farmacocinético linear dentro del rango de dosificación terapéutica. La relación entre las concentraciones y el efecto analgésico es dosis-dependiente, pero varía considerablemente en casos aislados. Una concentración sérica de 100 - 300 ng/mL es usualmente efectiva. Datos de Seguridad Pre-Clínica: La administración repetida oral y parenteral de tramadol por 6 - 26 semanas en ratas y perros y la administración oral durante 12 meses en perros, las investigaciones hematológicas, clínico-químicas e histológicas no mostraron evidencia de ningún cambio relacionado con la sustancia. Manifestaciones en el sistema nervioso central sólo se presentaron luego de la administración de altas dosis sobre el rango terapéutico: agitación, convulsiones, salivación y aumento de peso reducido. Las ratas y los perros toleraron dosis orales de 20 mg/Kg y 10 mg/Kg de peso corporal, respectivamente y los perros toleraron 20 mg/Kg por vía rectal sin ninguna reacción. En ratas dosis de 50 mg/kg/día hacia arriba de tramadol causaron efectos tóxicos en las madres y aumentó la mortalidad en neonatos. En las crías el retardo se presentó en trastornos de la forma de osificación y retraso vaginal y apertura del ojo. En los machos la fertilidad no estuvo afectada. Después de dosis más altas (por encima de 50 mg/Kg/día) las hembras exhibieron una velocidad de embarazo reducida. En conejos se presentaron efectos tóxicos en las madres a partir de 125 mg/Kg y anormalidades esqueléticas en las crías. En algunos estudios in vitro de sistemas de prueba no se presentó evidencia de efectos mutagénicos. Estudios in vivo no muestran tales efectos. De acuerdo al conocimiento obtenido hasta el momento, tramadol puede ser clasificado como no mutagénico. Estudios sobre el potencial tumorigénico de tramadol clorhidrato han sido llevados a cabo en ratas y ratones. El estudio en ratas no mostró evidencia de ningún incremento sustancia-relacionado en la incidencia de tumores. En el estudio de ratones hubo un aumento de la incidencia de adenomas de las células hepáticas en animales macho (dosis dependiente, aumentos no significativos desde 15 mg/Kg) y un aumento en los tumores pulmonares de todos los grupos de dosis (significativa, pero no dosis dependiente)

Indicaciones.

Tratamiento del dolor moderado a severo.

Dosificación.

La dosis debe ser ajustada de acuerdo a la intensidad del dolor y a la sensibilidad de cada paciente individual. A menos que se prescriba lo contrario, TRAMAL ®debe ser administrado como sigue: Adultos y mayores de 12 años: La dosis usual inicial es de 50 -100 mg (1 - 2 cápsulas) cada 4 a 6 horas. Si no hay alivio del dolor dentro de los 30-60 minutos después de la administración de una dosis única de 50mg, es posible administrar una segunda dosis única de 50mg. Generalmente debe usarse la dosis analgésica efectiva más baja. La dosis diaria no debe excederse a 400 mg, salvo que existan circunstancias clínicas específicas por ejemplo, el dolor por cáncer y dolor después de la cirugía). Para el dolor severo, hay un aumento de la demanda, por lo que TRAMAL® puede ser utilizado con la dosis mas alta (100mg) como dosis inicial. El efecto se mantiene después de 4 a 8 horas. Para tratar el dolor severo después de la cirugía en el método on-demand en las primeras horas, pueden ser necesarias dosis más altas. La necesidad de un efecto de 24 horas generalmente no es mayor que en condiciones normales de uso. Niños: TRAMAL® no es adecuado para niños menores de 12 años. Pacientes Ancianos: Generalmente no es necesario un ajuste de dosis en pacientes hasta los 75 años de edad sin manifestaciones clínicas de insuficiencia hepática o renal. En pacientes ancianos (sobre los 75 años) la eliminación puede estar prolongada. Por lo tanto, de ser necesario, el intervalo de dosis deberá ser aumentado de acuerdo a los requerimientos del paciente. Insuficiencia renal / insuficiencia hepática y diálisis: En pacientes con insuficiencia renal o hepática, la eliminación de tramadol está retardada. En estos pacientes la prolongación de los intervalos de dosis debe ser cuidadosamente considerada de acuerdo a los requerimientos de los pacientes. Nota:Las dosis recomendadas son aproximadas. Básicamente, se puede seleccionar la dosis efectiva más baja de analgésico. Para tratar el dolor crónico tramadol cápsulas debe administrarse en un horario fijo. Modo de administración: Las capsulas deben ser tomados enteros, no divididos ni masticados, con suficiente líquido, con o sin alimentos. Duración del tratamiento: Tramadol bajo ninguna circunstancia debe ser administrado por periodos mayores a lo necesario. Si el tratamiento del dolor a largo plazo con tramadol es necesario en vista de la naturaleza y severidad de la enfermedad deberá monitorearse cuidadosa y rigurosamente (si es necesario con interrupciones del tratamiento) para establecer si y en que extensión el tratamiento posterior es necesario.

Contraindicaciones.

Tramadol está contraindicado en: Hipersensibilidad a tramadol o alguno de sus excipientes En intoxicación aguda con alcohol, hipnóticos, analgésicos, opioides u otros productos medicinales psicotrópicos. En pacientes que reciben inhibidores de la MAO o que los han tomado durante los últimos 14 días. En pacientes con epilepsia no controlada adecuadamente por tratamiento. Para uso en tratamiento de síndrome de abstinencia por narcóticos. Embarazo: Tramadol no debe ser utilizado durante el embarazo (ver sección Embarazo y lactancia). Lactancia:Se han encontrado tramadol y sus metabolitos en pequeñas cantidades en la leche materna (ver sección Embarazo y lactancia).

Efectos indeseables.

Las reacciones adversas más comunes informadas son náuseas y mareos, ambas se presentaron en más del 10% de los pacientes. Las frecuencias se definen como sigue: Muy común: ≥ 1/10. Común: ≥ 1/100, < 1/10. Poco común: ≥ 1/1.000, < 1/100. Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000. Muy raro: < 1/10.000. No conocido: no puede ser estimado con los datos disponibles. Trastornos del sistema cardiovascular: Poco comunes: regulación cardiovascular (palpitación, taquicardia, hipotensión postural o colapso cardiovascular). Estos efectos adversos pueden ocurrir especialmente en administración intravenosa y en pacientes que están físicamente estresados. Raros: bradicardia, aumento en la presión arterial. Trastornos del sistema nervioso: Muy comunes: mareos. Comunes: dolor de cabeza, somnolencia. Raros: cambios en el apetito, parestesia, temblor, depresión respiratoria, convulsiones epileptiformes, contracciones musculares involuntarias, coordinación anormal, síncope. Si las dosis recomendadas son considerablemente excedidas y son administradas concomitantemente con otras sustancias depresoras centrales, puede ocurrir depresión respiratoria. Se produjeron convulsiones epileptiformes principalmente después de la administración de dosis altas de tramadol o después del tratamiento concomitante con drogas que pueden bajar el umbral convulsivo. No conocidas: trastornos del habla. Trastornos psiquiátricos: Raros: alucinaciones, confusión, trastornos del sueño, ansiedad y pesadillas. Luego de la administración de tramal cápsulas pueden presentarse efectos síquicos secundarios, los cuales varían en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y duración del tratamiento). Estos incluyen cambios de ánimo (generalmente euforia, ocasionalmente disforia), cambios de actividad (generalmente supresión, ocasionalmente aumento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (ej.: capacidad de tomar decisiones, trastornos de percepción). Puede ocurrir dependencia. Trastornos de visión: Raros: visión borrosa. No conocidas: midriasis. Trastornos del sistema respiratorio, torácicos y mediastínicos: Raros: disnea. Se ha reportado agravamiento del asma, aunque no ha sido establecida una relación causal. Trastornos gastrointestinales: Muy comunes: náusea. Comunes: vómitos, estreñimiento, sequedad bucal. Poco comunes: arcadas, irritación gastrointestinal (sensación de presión en el estómago, distensión abdominal), diarrea. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Comunes: sudoración. Poco comunes: reacciones cutáneas (ej.: prurito, rash, urticaria). Trastornos del sistema músculo-esquelético: Raros: debilidad motora. Trastornos hepáticos y del sistema biliar: En casos aislados se ha reportado un aumento en los valores de enzimas hepáticas en conexión temporal con el uso terapéutico de tramadol. Trastornos renales y del sistema urinario: Raros: desórdenes en la micción (dificultad para orinar, disuria y retención urinaria). Trastornos generales y en el lugar de administración: Comunes: fatiga. Raros: reacciones alérgicas (ej.: disnea, broncoespasmo, sibilancia, edema angioneurótico) y anafilaxis; síntomas de reacciones de abstinencia, similar a los ocurridos durante la abstinencia de opioides, pueden ocurrir tales como: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hiperquinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. Raramente se han presentado otros síntomas con la discontinuación de tramadol tales como: ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesias, tinnitus y síntomas inusuales del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, alucinaciones, despersonalización, desrealización, paranoia).

Advertencias.

Tramadol debe ser usado con precaución especial en pacientes opioide-dependientes, pacientes con lesión en la cabeza, shock, disminución del nivel de conciencia de origen desconocido, trastornos del centro o de la función respiratoria, aumento de la presión intracraneal. Riesgo de síndrome serotoninérgico: se puede producir desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal con el uso de los productos que contienen tramadol, en particular con el uso concomitante de fármacos serotoninérgicos como los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (IRSN), Antidepresivos tricíclicos (ATC), Inhibidores de la Monoamino oxidasa (IMAO), y triptanos, con fármacos que alteren el metabolismo de la serotonina (incluidos los inhibidores de la MAO) y con fármacos que alteren el metabolismo de tramadol (inhibidores de la CYP2D6 y CYP3A4). Esto puede ocurrir dentro de la dosis recomendada. El síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios del estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo: nauseas, vómitos, diarrea). Debe ser prescrito con precaución en pacientes que sufren de trastornos emocionales o depresión, que utilizan tranquilizantes o antidepresivos, en aquellos que consumen alcohol en exceso, ya que estos potencian el efecto depresor del SNC, depresión respiratoria y muerte. Así también estas consecuencias se presentan debido a la sobredosis. Usar con precaución en ancianos. No se recomienda su uso en niños menores de 16 años. Se han reportado convulsiones en pacientes que reciben tramadol a las dosis recomendadas. El riesgo puede verse aumentado cuando las dosis de tramadol clorhidrato exceden el límite superior de la dosis diaria recomendada (400 mg). Adicionalmente, tramadol puede aumentar el riesgo de convulsiones en pacientes que toman otros medicamentos que bajan el umbral de convulsiones. Los pacientes con epilepsia o aquellos susceptibles de hacer convulsiones sólo deben ser tratados con tramadol si existen circunstancias convincentes. Tramadol debe ser usado con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. Tramadol tiene un bajo potencial de dependencia. En tratamientos a largo plazo puede desarrollarse tolerancia, dependencia psíquica y física. El tratamiento con tramadol debe ser breve e intermitente. El uso prolongado puede causar adicción. En pacientes con tendencia al abuso de drogas o dependencia, el tratamiento con tramadol debe ser llevado a cabo por cortos periodos bajo supervisión médica. Puede haber abuso de tramadol, caracterizado por el uso indebido con fines no médicos, a menudo en combinación con otras sustancias psicoactivas; por lo cual los pacientes requieren un monitoreo cuidadoso. Tramadol no es adecuado como sustituto en pacientes con dependencia a los opioides. Aunque tramadol es un agonista opioide, no puede suprimir los síntomas de abstinencia por morfina. En la post-comercialización se han recibido reportes de muertes relacionadas con tramadol en pacientes con historia de comportamiento suicida, trastornos emocionales o abuso de sustancias. Se recomienda a los profesionales de salud: No prescribir tramadol a pacientes con tendencia suicida o propensos a la adicción. Así también, advertir a los pacientes de no exceder la dosis recomendada debido a que hacerlo puede llevar a depresión del sistema nervioso central, depresión respiratoria y muerte.

Interacciones.

Tramadol no debe ser asociado con inhibidores de la MAO. En pacientes tratados con inhibidores de la MAO en los últimos 14 días previos al uso del opioide petidina, se observaron interacciones con riesgo vital a nivel del sistema nervioso central y respiratorio y de la función cardiovascular. No pueden descartarse las mismas interacciones entre inhibidores de MAO y tramal capsulas. La administración concomitante de tramal cápsulas con otras sustancias depresoras centrales incluyendo alcohol, puede potenciar los efectos a nivel del sistema nervioso central (ver sección Efectos indeseables). Hasta ahora los resultados de estudios farmacocinéticos han mostrado que con la administración previa o concomitante de cimetidina (inhibidor enzimático) es improbable que ocurran interacciones clínicamente relevantes. La administración simultánea o previa de carbamazepina (inductor enzimático) puede reducir el efecto analgésico y acortar la duración de la acción. No se recomienda la combinación de tramadol con agonistas/antagonistas mixtos (ej.: buprenorfina, nalbufina, pentazocina), debido a que el efecto analgésico de un agonista puro como tramadol puede teóricamente ser reducido en tales circunstancias. Tramadol puede inducir convulsiones y aumentar el potencial de causar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y de otras drogas que bajan el umbral convulsivo. Existen reportes de casos aislados de síndrome serotoninérgico en una conexión temporal con el uso terapéutico de tramadol en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos (ver sección Advertencias). El retiro de los medicamentos serotoninérgicos generalmente causa una mejoría rápida. El tratamiento depende de la naturaleza y severidad de los síntomas. Se debe tener precaución durante el tratamiento concomitante con tramadol y derivados de cumarina (ej.: warfarina) debido a los informes de incremento de INR con sangrado mayor y equimosis en algunos pacientes. Otras sustancias activas conocidas como inhibidores de CYP3A4, tales como ketoconazol y eritromicina, podrían inhibir el metabolismo de tramadol (N-desmetilación) y posiblemente también el metabolismo del metabolito activo O-desmetilado. La importancia clínica de tal interacción no ha sido estudiada. En un limitado número de estudios pre y postoperatorios la administración del antiemético ondansetron antagonista 5-HT3 aumentó el requerimiento de tramadol en pacientes con dolor postoperatorio. Embarazo y lactancia: Estudios en animales realizados con tramadol a dosis muy altas mostraron efectos en el desarrollo de órganos, osificación y mortalidad neonatal. No se observaron efectos teratogénicos. Tramadol atraviesa la placenta. Tramadol no debe ser utilizado durante el embarazo ya que no se dispone de una evidencia adecuada para evaluar la seguridad del tramadol en mujeres embarazadas. Tramadol - administrado antes o durante el parto - no afecta la contractilidad uterina. En recién nacidos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria, que normalmente no son clínicamente relevantes. El tratamiento prolongado durante el embarazo dar lugar a la aparición de síndrome de abstinencia en recién nacidos tras el parto, como consecuencia de la habituación. Se ha encontrado tramadol y sus metabolitos en pequeñas cantidades en la leche materna. Un lactante puede ingerir aproximadamente 0.1% de la dosis administrada a la madre, por lo cual no debe ser ingerido durante la lactancia.. Después de una administración única de tramadol, generalmente no es necesario interrumpir la lactancia. Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria: Aun cuando se administre de acuerdo a las instrucciones tramal cápsulas puede como somnolencia y mareo, lo que puede verse aumentado por el alcohol u otros depresores del sistema nervioso central. Si se produce, el paciente no debe conducir o utilizar maquinaria.

Incompatibilidades.

No aplicable.

Conservación.

Conservar a una temperatura no mayor a 30°C.

Sobredosificación.

Síntomas: En principio, se espera que los síntomas de intoxicación con tramadol sean similares a los analgésicos de acción central (opioides). Estos incluyen, en particular, miosis, vómitos, colapso cardiovascular, trastornos de conciencia hasta coma, convulsiones y depresión respiratoria (hasta paro respiratorio). Tratamiento: Se recomiendan medidas generales de emergencia. Mantener permeable la vía respiratoria (aspiración), mantener la respiración y circulación dependiendo de los síntomas. El antídoto para la depresión respiratoria es la naloxona. En animales de experimentación la naloxona no tuvo efecto sobre las convulsiones. En tales casos debe administrarse diazepam por vía intravenosa. En caso de intoxicación con formulaciones orales, sólo se recomienda la descontaminación con carbón activado o lavado gástrico dentro de las dos horas después de la toma de tramadol. La descontaminación gastrointestinal en una etapa tardía puede ser útil en el caso de intoxicaciones con grandes cantidades o con formulaciones de liberación prolongada. Tramadol se elimina en forma mínima desde el plasma por hemodiálisis o hemofiltración. Por lo tanto el tratamiento en una intoxicación aguda con tramadol por hemodiálisis o hemofiltración por sí solo no es adecuado para desintoxicar.

Presentación.

Caja por 10 cápsulas en blister Aluminio-PVDC.

Gotas

Analgésico central.

Composición.

Sustancia activa: 1 ml de TRAMAL®GOTAS contiene: Tramadol clorhidrato 100 mg. Excipientes c.s.p Forma Farmacéutica: Gotas orales, Solución oral frasco gotero. Liquido claro, débilmente amarillo, ligeramente viscoso, olor característico a menta y débil a anís.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo terapéutico: otros opiáceos. Analgésico: Código ATC: N02AX02. Tramadol es un analgésico opioide de acción central. Es un agonista puro, no selectivo, de los receptores m, dy kcon una afinidad más alta por los receptores m. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina. Tramadol posee un efecto antitusígeno. En contraste con la morfina, las dosis analgésicas de tramadol en un amplio rango no producen depresión respiratoria. Tampoco se ve afectada la motilidad gastrointestinal. Los efectos sobre el sistema cardiovascular tienden a ser débiles. La potencia reportada de tramadol es de 1/10 a 1/6 en relación a la morfina. Propiedades farmacocinéticas: Luego de la administración oral, más del 90% de tramadol es absorbido. Su biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 70% y es independiente de la ingesta de alimentos. La diferencia entre la cantidad de tramadol absorbido y la cantidad de tramadol disponible no metabolizado se debe probablemente al efecto del primer paso, el cual es como máximo del 30% tras la administración oral. Luego de la administración oral de 100mg de tramadol en forma liquida, la concentración plasmática máxima se alcanza 1,2 horas después de la administración y es de 309 ± 90 ng/ml. Después de la administración oral de la misma dosis en forma sólida, la concentración plasmática máxima se alcanza 2 horas después de la administración y es de 280 ± 49 ng/ml. Tramadol tiene una alta afinidad con los tejidos (Vd,b= 203 ± 40 L). La proporción de unión a proteínas plasmáticas es de alrededor de un 20%. Tramadol pasa a través de la barrera hemato-encefálica y de la placenta. Cantidades muy pequeñas de sustancia y de su derivado O-desmetil fueron encontrados en la leche materna (0,1% y 0,02% respectivamente de la dosis administrada). La inhibición de uno o ambos tipos de isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 involucradas en la biotransformación de tramadol pueden afectar las concentraciones plasmáticas de tramadol o de su metabolito activo. A la fecha, no se han reportado interacciones clínicamente relevantes. Tramadol y sus metabolitos son casi completamente excretados por vía renal. La excreción urinaria acumulativa es del 90% de la dosis radioactiva total administrada. La vida media de eliminación t½,bes aproximadamente de 6 horas, independiente de la forma de administración. En pacientes sobre 75 años de edad puede estar prolongada en un 40% más. En pacientes con disfunción renal y hepática, la vida media de eliminación puede ser estar ligeramente aumentada. En pacientes con cirrosis hepática, se ha determinado una vida media de eliminación de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) y 18,5 ± 9,4 h (O-desmetiltramadol), y en un caso extremo, de 22,3 y 36 h, respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina < 5 ml/min) los valores fueron 11 ± 3,2 horas y 16,9 ± 3 h, y en un caso extremo 19,5 horas y 43,2 horas, respectivamente. En humanos tramadol es metabolizado principalmente por medio de N- y O-demetilación con ácido glucurónico. Sólo el O-desmetiltramadol es farmacológicamente activo. Existen considerables diferencias cuantitativas interindividuales entre los otros metabolitos. Hasta ahora, se han encontrado 11 metabolitos en la orina. Experimentos en animales han demostrado que el O-desmetiltramadol es más potente que la sustancia madre por un factor de 2-4. Su vida media t½,b(6 voluntarios sanos) es de 7,9 h (rango 5,4-9,6 h) y es aproximadamente la del tramadol. Tramadol posee un perfil farmacocinético lineal dentro del rango de dosificación terapéutica. La relación entre las concentraciones y el efecto analgésico es dosis-dependiente, pero varía considerablemente en casos aislados. Una concentración sérica de 100-300 ng/mL es usualmente efectiva. Datos de Seguridad Pre-Clínica: La administración repetida oral y parenteral de tramadol por 6-26 semanas en ratas y perros y la administración oral durante 12 meses en perros, las investigaciones hematológicas, clínico-químicas e histológicas no mostraron evidencia de ningún cambio relacionado con la sustancia. Manifestaciones en el sistema nervioso central sólo se presentaron luego de la administración de altas dosis sobre el rango terapéutico: agitación, convulsiones, salivación y disminución de la ganancia de peso. Las ratas y los perros toleraron dosis orales de 20 mg/Kg y 10 mg/Kg de peso corporal, respectivamente, sin ninguna reacción. En ratas, dosis mayores de 50 mg/kg/día de tramadol causaron efectos tóxicos en las madres y aumentó la mortalidad en neonatos. En las crías el retardo se presentó en trastornos de la forma de osificación y retraso vaginal y apertura del ojo. En los machos la fertilidad no estuvo afectada. Después de dosis más altas (a partir de 50 mg/Kg/día) las hembras exhibieron una velocidad de embarazo reducida. En conejos se presentaron efectos tóxicos en las madres a partir de 125 mg/Kg y anormalidades esqueléticas en las crías. En algunos estudios in vitro de sistemas de prueba no se presentó evidencia de efectos mutagénicos. Estudios in vivo no muestran tales efectos. De acuerdo al conocimiento obtenido hasta el momento, tramadol puede ser clasificado como no mutagénico. Estudios sobre el potencial tumorigénico de tramadol clorhidrato han sido llevados a cabo en ratas y ratones. El estudio en ratas no mostró evidencia de ningún incremento sustancia-relacionado en la incidencia de tumores. En el estudio de ratones hubo un aumento de la incidencia de adenomas de las células hepáticas en animales macho (dosis dependiente, aumentos no significativos desde 15 mg/Kg) y un aumento en los tumores pulmonares de todos los grupos de dosis (significativa, pero no dosis dependiente).

Indicaciones.

Tratamiento del dolor moderado a severo.

Dosificación.

Tramal GOTAS®100 mg/ml: La dosis debe ser ajustada de acuerdo a la intensidad del dolor y a la sensibilidad de cada paciente individual. Por lo general se elegirá la dosis mas baja analgésicamente efectiva. A menos que se prescriba lo contrario, TRAMAL GOTAS®debe ser administrado como sigue: Adultos y adolescentes mayores de 12 años: 50 - 100 mg (20 a 40 gotas) de tramadol clorhidrato cada 4 a 6 horas, aunque no debe excederse la dosis diaria total de 400 mg (160 gotas) de Clorhidrato de Tramadol, excepto en circunstancias clínicas especiales (dolor cancerígeno o dolor intenso después de una intervención quirúrgica). Si no se produce un alivio suficiente del dolor después de 30-60 minutos de la administración de 50mg de tramadol clorhidrato, se puede administrar una segunda dosis de 50mg. En caso se necesite un mayor alivio del dolor intenso, se puede administrar inicialmente la dosis máxima de TRAMAL®GOTAS (100mg de tramadol clorhidrato). El efecto analgésico dura de 4 a 8 horas. Para el tratamiento del dolor intenso después de una intervención quirúrgica se puede administrar dosis más altas a demanda en las primeras horas después de la operación si es necesario. Por lo general, las necesidades de tratamiento analgésico durante 24 horas no son más altas que las habituales. Por lo general se elegirá la dosis más baja analgésicamente efectiva. Niños mayores de 1 año de edad: Dosis única (1 a 11 años de edad): 1-2 mg/Kg de peso corporal. No debe excederse la dosis diaria total de 8 mg/Kg de peso corporal de Clorhidrato de Tramadol o 400 mg de Clorhidrato de Tramadol. Por lo general, se administra la dosis más baja de los dos. Guía para la dosificación relacionada con el peso corporal en niños a partir de 1 año de edad.

Contenido de Clorhidrato de Tramadol en gotas individuales.

Pacientes Ancianos: Generalmente no es necesario un ajuste de dosis en pacientes hasta los 75 años de edad sin manifestaciones clínicas de insuficiencia hepática o renal. En pacientes ancianos (mayores de 75 años) la eliminación puede estar prolongada. Por lo tanto, de ser necesario, el intervalo de dosis deberá ser aumentado de acuerdo a los requerimientos del paciente. Insuficiencia renal / insuficiencia hepática y diálisis: En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, hay un retraso en la eliminación de tramadol. En estos pacientes la prolongación de los intervalos de dosis debe ser cuidadosamente considerada de acuerdo a los requerimientos de los pacientes. Nota: Las dosis recomendadas son orientativas. Como norma general, debe seleccionarse la menor dosis con eficacia analgésica. Para el tratamiento del dolor crónico, TRAMAL®GOTAS debe administrarse siguiendo una pauta terapéutica fija. Modo de administración: Las gotas orales deben ser tomadas con un poco de líquido o con azúcar, con o sin alimentos. Duración del tratamiento: Tramadol bajo ninguna circunstancia debe ser administrado por periodos mayores a lo necesario. Si el tratamiento del dolor a largo plazo con tramadol es necesario en vista de la naturaleza y severidad de la enfermedad deberá monitorearse cuidadosa y rigurosamente (si es necesario con interrupciones del tratamiento) para establecer si y en que extensión el tratamiento posterior es necesario.

Contraindicaciones.

Tramadol está contraindicado en: Hipersensibilidad a tramadol o alguno de sus excipientes En intoxicación aguda con alcohol, hipnóticos, analgésicos, opioides u otros productos medicinales psicotrópicos. En pacientes que reciben inhibidores de la MAO o que los han tomado durante los últimos 14 días (ver sección Interacciones). En pacientes con epilepsia no controlada adecuadamente por tratamiento. Para uso en tratamiento de síndrome de abstinencia por narcóticos. En pacientes drogodependientes. Embarazo:Tramadol no debe ser utilizado durante el embarazo (ver sección Embarazo y lactancia). Lactancia:Se han encontrado tramadol y sus metabolitos en pequeñas cantidades en la leche materna (ver sección Embarazo y lactancia).

Efectos indeseables.

Las reacciones adversas más comunes informadas son náuseas y mareos, ambas se presentaron en más del 10% de los pacientes. Las frecuencias se definen como sigue: Muy común: ≥ 1/10. Común: ≥ 1/100, < 1/10. Poco común: ≥ 1/1.000, < 1/100. Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000. Muy raro: < 1/10.000. No conocido: no puede ser estimado con los datos disponibles. Trastornos cardiacos: Poco comunes: regulación cardiovascular (palpitación, taquicardia, hipotensión postural o colapso cardiovascular). Estos efectos adversos pueden ocurrir especialmente en administración intravenosa y en pacientes que están físicamente estresados. Raros: bradicardia, aumento en la presión arterial. Trastornos vasculares: Poco comunes: regulación cardiovascular (hipotensión postural o colapso cardiovascular. Dichas reacciones adversas pueden ocurrir especialmente durante la administración endovenosa y en pacientes que están físicamente estresados. Metabolismo y trastornos de la nutrición:Raros: cambios en el apetito. Trastornos respiratorios torácicos y mediastínicos: Raros: disnea. Se ha reportado agravamiento del asma, aunque no ha sido establecida una relación causal. Trastornos del sistema nervioso: Muy comunes: mareos. Comunes: dolor de cabeza, somnolencia. Raros: alteración del apetito, parestesia, temblor, depresión respiratoria, convulsiones epileptiformes, contracciones musculares involuntarias, coordinación anormal, síncope. Si se exceden considerablemente las dosis recomendadas y se administran otras sustancias que producen depresión central (ver la sección Interacciones) puede ocurrir depresión respiratoria. Se produjeron convulsiones epileptiformes principalmente después de la administración de dosis altas de tramadol o después del tratamiento concomitante con productos medicinales que pueden bajar el umbral convulsivo (ver secciones Advertencias. e Interacciones). No conocidas: trastornos del habla. Trastornos psiquiátricos: Raros: alucinaciones, confusión, trastornos del sueño, ansiedad y pesadillas. Luego de la administración de tramadol pueden presentarse efectos síquicos secundarios, los cuales varían en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y duración del tratamiento). Estos incluyen cambios de ánimo (generalmente euforia, ocasionalmente disforia), cambios de actividad (generalmente supresión, ocasionalmente aumento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (ej.: capacidad de tomar decisiones, trastornos de percepción). Puede ocurrir dependencia. Pueden producirse síntomas de reacciones de desintoxicación, similares a aquellos que ocurren durante la desintoxicación de opiáceos, tales como: Agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hiperquinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. Otros síntomas que se han observado en raras ocasiones con la recontinuación del tramadol incluyen: ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesias, tinnitus y síntomas del SNC no usuales (es decir, confusión, delirios, despersonalización, desrrealización, paranoia). Trastornos de visión: Raros: visión borrosa. No conocidos: midriasis. Trastornos gastrointestinales: Muy comunes: náusea. Comunes: vómitos, estreñimiento, sequedad bucal. Poco comunes: arcadas, irritación gastrointestinal (sensación de presión en el estómago, distensión abdominal), diarrea. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Comunes: sudoración Poco comunes: reacciones cutáneas (ej.: prurito, rash, urticaria). Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: Raros: debilidad motora. Trastornos hepátobiliares: En pocos casos aislados se ha reportado un aumento en los valores de enzimas hepáticas en conexión temporal con el uso terapéutico de tramadol. Trastornos renales y del sistema urinario: Raros: desórdenes en la micción (dificultad al miccionar, disuria y retención urinaria). Trastornos generales y en el lugar de la administración: Comunes: fatiga. Raros: reacciones alérgicas (ej. Disnea, broncoespasmo, respiración sibilante, edema angioneurótico) y anafilaxia.

Advertencias.

Tramadol debe ser usado con precaución especial en pacientes opioide-dependientes, pacientes con trauma craneano, shock con nivel de conciencia reducido de origen incierto, trastornos del centro o de la función respiratoria, aumento de la presión intracraneana. Usar con precaución en ancianos. No se recomienda su uso en niños menores de 16 años. Riesgo de síndrome serotoninérgico: se puede producir desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal con el uso de los productos que contienen tramadol, en particular con el uso concomitante de fármacos serotoninérgicos como los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (IRSN), Antidepresivos tricíclicos (ATC), Inhibidores de la Monoamino oxidasa (IMAO), y triptanos, con fármacos que alteren el metabolismo de la serotonina (incluidos los inhibidores de la MAO) y con fármacos que alteren el metabolismo de tramadol (inhibidores de la CYP2D6 y CYP3A4). Esto puede ocurrir dentro de la dosis recomendada. El síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios del estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo: nauseas, vómitos, diarrea). Debe ser prescrito con precaución en pacientes que sufren de trastornos emocionales o depresión, que utilizan tranquilizantes o antidepresivos, en aquellos que consumen alcohol en exceso, ya que estos potencian el efecto depresor del SNC, depresión respiratoria y muerte. Así también estas consecuencias se presentan debido a la sobredosis. Se han reportado convulsiones en pacientes que reciben tramadol a las dosis recomendadas. El riesgo puede verse aumentado cuando las dosis de tramadol clorhidrato exceden el límite superior de la dosis diaria recomendada (400 mg). Adicionalmente, tramadol puede aumentar el riesgo de convulsiones en pacientes que toman otros medicamentos que bajan el umbral de convulsiones (ver sección Interacciones). Los pacientes con epilepsia o aquellos susceptibles de hacer convulsiones sólo deben ser tratados con Tramadol si existen una necesidad imperiosa. Tramadol debe ser usado con precaución en pacientes con antecedente de convulsiones. Tramadol tiene un bajo potencial de dependencia. En tratamientos a largo plazo puede desarrollarse tolerancia, dependencia psíquica y física. En pacientes con tendencia al abuso de drogas o dependencia, el tratamiento con tramadol debe ser llevado a cabo por cortos periodos bajo supervisión médica. Puede haber abuso de tramadol, caracterizado por el uso indebido con fines no médicos, a menudo en combinación con otras sustancias psicoactivas; por lo cual los pacientes requieren un monitoreo cuidadoso. Tramadol no es apropiado como sustituto en pacientes con dependencia de opioides. Aunque tramadol es un agonista opioide, no puede suprimir los síntomas de deprivación de la morfina. En la post-comercialización se han recibido reportes de muertes relacionadas con tramadol en pacientes con historia de comportamiento suicida, trastornos emocionales o abuso de sustancias. Se recomienda a los profesionales de salud: No prescribir tramadol a pacientes con tendencia suicida o propensa a la adicción. Así también, advertir a los pacientes de no exceder la dosis recomendada debido a que hacerlo puede llevar a depresión del sistema nervioso central, depresión respiratoria y muerte. TRAMAL GOTAS®contiene sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción glucosa-galactosa o insuficiencia sucrosa-isomaltasa no deben tomar este medicamento. TRAMAL®GOTAS puede ser nocivo para los dientes (puede producir caries).

Interacciones.

Tramadol no debe ser asociado con inhibidores de la MAO (ver sección Datos de Seguridad Pre-Clínica). En pacientes tratados con inhibidores de la MAO en los últimos 14 días previos al uso del opioide petidina, se observaron interacciones con riesgo vital a nivel del sistema nervioso central, respiratorio y de la función cardiovascular. No pueden descartarse las mismas interacciones entre inhibidores de MAO y tramadol. La administración concomitante de tramadol con otras sustancias depresoras centrales incluyendo alcohol puede potenciar los efectos a nivel del sistema nervioso central (ver sección Efectos indeseables). Hasta ahora los resultados de estudios farmacocinéticos han mostrado que con la administración previa o concomitante de cimetidina (inhibidor enzimático) es improbable que ocurran interacciones clínicamente relevantes. La administración simultánea o previa de carbamazepina (inductor enzimático) puede reducir el efecto analgésico y acortar la duración de la acción. No se recomienda la combinación de tramadol con agonistas/antagonistas mixtos (ej.: buprenorfina, nalbufina, pentazocina), debido a que el efecto analgésico de un agonista puro como tramadol puede teóricamente ser reducido en tales circunstancias. Tramadol puede inducir convulsiones y aumentar el potencial de causar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y de otras drogas que bajan el umbral convulsivo. Existen reportes de casos aislados de síndrome serotoninérgico en una conexión temporal con el uso terapéutico de tramadol en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos (ver sección Advertencias). El retiro de los medicamentos serotoninérgicos generalmente causa una mejoría rápida. El tratamiento depende de la naturaleza y severidad de los síntomas. Se debe tener precaución durante el tratamiento concomitante con tramadol y derivados de cumarina (ej.: warfarina) debido a los informes de incremento de INR con sangrado mayor y equimosis en algunos pacientes. Otras sustancias activas conocidas como inhibidores de CYP3A4, tales como ketoconazol y eritromicina, podrían inhibir el metabolismo de tramadol (N-desmetilación) y posiblemente también el metabolismo del metabolito activo O-desmetilado. La importancia clínica de tal interacción no ha sido estudiada (ver sección Efectos indeseables). En un limitado número de estudios pre y postoperatorios la administración del antiemético ondansetron antagonista 5-HT3 aumentó el requerimiento de tramadol en pacientes con dolor postoperatorio. Embarazo y lactancia: Estudios en animales realizados con tramadol a dosis muy altas mostraron efectos en el desarrollo de órganos, osificación y mortalidad neonatal. No se observaron efectos teratogénicos. Tramadol atraviesa la placenta. Tramadol no debe ser utilizado durante el embarazo ya que no se dispone de una evidencia adecuada para evaluar la seguridad del tramadol en mujeres embarazadas. No se dispone de suficiente información acerca de la seguridad de tramadol en el embarazo. Por lo tanto, TRAMAL®GOTAS no debe ser usado en mujeres embarazadas. Tramadol - administrado antes o durante el parto - no afecta la contractilidad uterina. En recién nacidos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria, que normalmente no son clínicamente relevantes. El tratamiento prolongado durante el embarazo puede dar lugar a la aparición de síndrome de abstinencia en recién nacidos tras el parto, como consecuencia de la habituación. Se ha encontrado tramadol y sus metabolitos en pequeñas cantidades en la leche materna. Un lactante puede ingerir aproximadamente 0.1% de la dosis administrada a la madre, por lo cual no debe ser ingerido durante la lactancia. Después de la administración de una dosis única de tramadol, generalmente no es necesario interrumpir la lactancia. Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria: Aun cuando se administre de acuerdo a las instrucciones tramadol puede causar efectos tales como somnolencia y mareo lo que puede verse aumentado por el alcohol u otros depresores del sistema nervioso central. Si se produce, el paciente no debe conducir o utilizar maquinaria.

Incompatibilidades.

No aplicable.

Conservación.

Conservar a una temperatura a temperatura ambiente (15° - 30°C).

Sobredosificación.

Síntomas: En principio, se espera que los síntomas de intoxicación con tramadol sean similares a los analgésicos de acción central (opioides). Estos incluyen, en particular, miosis, vómitos, colapso cardiovascular, trastornos de conciencia hasta coma, convulsiones y depresión respiratoria (hasta paro respiratorio). Tratamiento: Se recomiendan medidas generales de emergencia. Mantener permeable la vía respiratoria (aspiración), mantener la respiración y circulación dependiendo de los síntomas. El antídoto para la depresión respiratoria es la naloxona. En animales de experimentación la naloxona no tuvo efecto sobre las convulsiones. En tales casos debe administrarse diazepam por vía intravenosa. En caso de intoxicación con formulaciones orales, sólo se recomienda la descontaminación con carbón activado o lavado gástrico dentro de las dos horas después de la toma de tramadol. La descontaminación gastrointestinal en una etapa tardía puede ser útil en el caso de intoxicaciones con grandes cantidades o con formulaciones de liberación prolongada. Tramadol se elimina en forma mínima desde el plasma por hemodiálisis o hemofiltración. Por lo tanto el tratamiento en una intoxicación aguda con tramadol por hemodiálisis o hemofiltración por sí solo no es adecuado para desintoxicar. Propiedades Farmacológicas: Propiedades farmacodinámicas: Grupo terapéutico: otros opiáceos. Analgésico: Código ATC: N02AX02. Tramadol es un analgésico opioide de acción central. Es un agonista puro, no selectivo, de los receptores m, y con una afinidad más alta por los receptores m. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina. Tramadol posee un efecto antitusígeno. En contraste con la morfina, las dosis analgésicas de tramadol en un amplio rango no producen depresión respiratoria. Tampoco se ve afectada la motilidad gastrointestinal. Los efectos sobre el sistema cardiovascular tienden a ser débiles. La potencia reportada de tramadol es de 1/10 a 1/6 en relación a la morfina. Propiedades farmacocinéticas: Luego de la administración oral, más del 90% de tramadol es absorbido. Su biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 70% y es independiente de la ingesta de alimentos. La diferencia entre la cantidad de tramadol absorbido y la cantidad de tramadol disponible no metabolizado se debe probablemente al efecto del primer paso, el cual es como máximo del 30% tras la administración oral. Luego de la administración oral de 100mg de tramadol en forma liquida, la concentración plasmática máxima se alcanza 1,2 horas después de la administración y es de 309 ± 90 ng/ml. Después de la administración oral de la misma dosis en forma sólida, la concentración plasmática máxima se alcanza 2 horas después de la administración y es de 280 ± 49 ng/ml. Tramadol tiene una alta afinidad con los tejidos (Vd,b= 203 ± 40 L). La proporción de unión a proteínas plasmáticas es de alrededor de un 20%. Tramadol pasa a través de la barrera hemato-encefálica y de la placenta. Cantidades muy pequeñas de sustancia y de su derivado O-desmetil fueron encontrados en la leche materna (0,1% y 0,02% respectivamente de la dosis administrada). La inhibición de uno o ambos tipos de isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 involucradas en la biotransformación de tramadol pueden afectar las concentraciones plasmáticas de tramadol o de su metabolito activo. A la fecha, no se han reportado interacciones clínicamente relevantes. Tramadol y sus metabolitos son casi completamente excretados por vía renal. La excreción urinaria acumulativa es del 90% de la dosis radioactiva total administrada. La vida media de eliminación t½,bes aproximadamente de 6 horas, independiente de la forma de administración. En pacientes sobre 75 años de edad puede estar prolongada en un 40% más. En pacientes con disfunción renal y hepática, la vida media de eliminación puede ser estar ligeramente aumentada. En pacientes con cirrosis hepática, se ha determinado una vida media de eliminación de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) y 18,5 ± 9,4 h (O-desmetiltramadol), y en un caso extremo, de 22,3 y 36 h, respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina < 5 ml/min) los valores fueron 11 ± 3,2 horas y 16,9 ± 3 h, y en un caso extremo 19,5 horas y 43,2 horas, respectivamente. En humanos tramadol es metabolizado principalmente por medio de N- y O-demetilación con ácido glucurónico. Sólo el O-desmetiltramadol es farmacológicamente activo. Existen considerables diferencias cuantitativas interindividuales entre los otros metabolitos. Hasta ahora, se han encontrado 11 metabolitos en la orina. Experimentos en animales han demostrado que el O-desmetiltramadol es más potente que la sustancia madre por un factor de 2-4. Su vida media t½,b(6 voluntarios sanos) es de 7,9 h (rango 5,4 - 9,6 h) y es aproximadamente la del tramadol. Tramadol posee un perfil farmacocinético lineal dentro del rango de dosificación terapéutica. La relación entre las concentraciones y el efecto analgésico es dosis-dependiente, pero varía considerablemente en casos aislados. Una concentración sérica de 100 - 300 ng/mL es usualmente efectiva. Datos de Seguridad Pre-Clínica: La administración repetida oral y parenteral de tramadol por 6 - 26 semanas en ratas y perros y la administración oral durante 12 meses en perros, las investigaciones hematológicas, clínico-químicas e histológicas no mostraron evidencia de ningún cambio relacionado con la sustancia. Manifestaciones en el sistema nervioso central sólo se presentaron luego de la administración de altas dosis sobre el rango terapéutico: agitación, convulsiones, salivación y disminución de la ganancia de peso. Las ratas y los perros toleraron dosis orales de 20 mg/Kg y 10 mg/Kg de peso corporal, respectivamente, sin ninguna reacción. En ratas, dosis mayores de 50 mg/kg/día de tramadol causaron efectos tóxicos en las madres y aumentó la mortalidad en neonatos. En las crías el retardo se presentó en trastornos de la forma de osificación y retraso vaginal y apertura del ojo. En los machos la fertilidad no estuvo afectada. Después de dosis más altas (a partir de 50 mg/Kg/día) las hembras exhibieron una velocidad de embarazo reducida. En conejos se presentaron efectos tóxicos en las madres a partir de 125 mg/Kg y anormalidades esqueléticas en las crías. En algunos estudios in vitro de sistemas de prueba no se presentó evidencia de efectos mutagénicos. Estudios in vivo no muestran tales efectos. De acuerdo al conocimiento obtenido hasta el momento, tramadol puede ser clasificado como no mutagénico. Estudios sobre el potencial tumorigénico de tramadol clorhidrato han sido llevados a cabo en ratas y ratones. El estudio en ratas no mostró evidencia de ningún incremento sustancia-relacionado en la incidencia de tumores. En el estudio de ratones hubo un aumento de la incidencia de adenomas de las células hepáticas en animales macho (dosis dependiente, aumentos no significativos desde 15 mg/Kg) y un aumento en los tumores pulmonares de todos los grupos de dosis (significativa, pero no dosis dependiente).

Presentación.

Caja por 1 frasco de vidrio tipo II ámbar x 5mL y 10 mL.

Solución inyectable

Analgésico central.

Composición.

Sustancia activa: Cada ampolla de 1 ml contiene: Tramadol clorhidrato 50 mg. Cada ampolla de 2 ml contiene: Tramadol clorhidrato 100 mg. Excipientes: Acetato de sodio, agua para inyectables. Forma Farmacéutica: Solución inyectable para administración intramuscular, intravenosa, subcutánea o por infusión intravenosa: solución transparente, incolora.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Analgésico: Código ATC: N02AX02. Tramadol es un analgésico opioide de acción central. Es un agonista puro, no selectivo, de los receptores m, y con una afinidad más alta por los receptores m. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina. Tramadol posee un efecto antitusígeno. En contraste con la morfina, las dosis analgésicas de tramadol en un amplio rango no producen depresión respiratoria. Tampoco se ve afectada la motilidad gastrointestinal. Los efectos sobre el sistema cardiovascular tienden a ser débiles. La potencia reportada de tramadol es de 1/10 a 1/6 en relación a la morfina. Propiedades farmacocinéticas: Luego de la administración oral en humanos, más del 90% de tramadol es absorbido. Su biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 70% y es independiente de la ingesta de alimentos. La diferencia entre la cantidad de tramadol absorbido y la cantidad de tramadol disponible no metabolizado se debe probablemente al efecto del primer paso, el cual es como máximo del 30% tras la administración oral. Luego de la administración oral de 100mg de tramadol en forma liquida, la concentración plasmática máxima se alcanza 1,2 horas después de la administración y es de 309 ± 90 mg/ml. Después de la administración oral de la misma dosis en forma sólida, la concentración plasmática máxima se alcanza 2 horas después de la administración y es de 280 ± 49 mg/ml. Tramadol tiene una alta afinidad con los tejidos (Vd,b= 203 ± 40 L). La proporción de unión a proteínas plasmáticas es de alrededor de un 20%. Tramadol pasa a través de la barrera hemato-encefálica y de la placenta. Cantidades muy pequeñas de sustancia y de su derivado O-desmetil fueron encontrados en la leche materna (0,1% y 0,02% respectivamente de la dosis administrada). La inhibición de uno o ambos tipos de isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 involucradas en la biotransformación de tramadol pueden afectar las concentraciones plasmáticas de tramadol o de su metabolito activo. A la fecha, no se han reportado interacciones clínicamente relevantes. Tramadol y sus metabolitos son casi completamente excretados por vía renal. La excreción urinaria acumulativa es del 90% de la dosis radioactiva total administrada. La vida media de eliminación t½,bes aproximadamente de 6 horas, independiente de la forma de administración. En pacientes sobre 75 años de edad puede estar prolongada por un 40% más. En pacientes con disfunción renal y hepática, la vida media de eliminación puede ser estar ligeramente aumentada. En pacientes con cirrosis hepática, se ha determinado una vida media de eliminación de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) y 18,5 ± 9,4 h (O-desmetiltramadol), y en un caso extremo, de 22,3 y 36 h, respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 5 ml/min) los valores fueron 11 ± 3,2 horas y 16,9 ± 3 h, y en un caso extremo 19,5 horas y 43,2 horas, respectivamente. En humanos tramadol es metabolizado principalmente por medio de N- y O-demetilación con ácido glucorónico. Sólo el O-desmetiltramadol es farmacológicamente activo. Existen considerables diferencias cuantitativas interindividuales entre los otros metabolitos. Hasta ahora, se han encontrado 11 metabolitos en la orina. Experimentos en animales han demostrado que el O-desmetiltramadol es más potente que la sustancia madre por un factor de 2 a 4. La vida media t½,bde O-desmetiltramadol (en 6 voluntarios sanos) es de 7,9 h (rango 5,4 - 9,6 h) y es aproximadamente la del tramadol. Tramadol posee un perfil farmacocinético lineal dentro del rango de dosificación terapéutica. La relación entre las concentraciones y el efecto analgésico es dosis-dependiente, pero varía considerablemente en casos aislados. Una concentración sérica de 100 - 300 mg/mL es usualmente efectiva. Datos Pre-Clínicos de Seguridad: La administración repetida oral y parenteral de tramadol por 6 - 26 semanas en ratas y perros, la administración oral durante 12 meses en perros, las investigaciones hematológicas, clínico-químicas e histológicas no mostraron evidencia de ningún cambio relacionado con la sustancia. Manifestaciones en el sistema nervioso central sólo se presentaron luego de la administración de altas dosis sobre el rango terapéutico: agitación, convulsiones, salivación y reducción del aumento de peso. Las ratas y los perros toleraron dosis orales de 20 mg/Kg y 10 mg/Kg de peso corporal, respectivamente, sin ninguna reacción. En ratas dosis de 50 mg/kg/día hacia arriba de tramadol causaron efectos tóxicos en las madres y aumentó la mortalidad en neonatos. En las crías el retardo se presentó en trastornos de la forma de osificación y retraso vaginal y apertura del ojo. En los machos la fertilidad no estuvo afectada. Después de dosis más altas (de 50 mg/Kg/día hacia arriba) las hembras exhibieron una disminución en la velocidad de gestación. En conejos se presentaron efectos tóxicos en las madres de 125 mg/Kg hacia arriba y anormalidades esqueléticas en las crías. En algunos estudios in vitro de sistemas de prueba no se presentó evidencia de efectos mutagénicos. Estudios in vivo no muestran tales efectos. De acuerdo al conocimiento obtenido hasta el momento, tramadol puede ser clasificado como no mutagénico. Estudios sobre el potencial cancerigeno de tramadol clorhidrato han sido llevados a cabo en ratas y ratones. El estudio en ratas no mostró evidencia de ningún incremento sustancia-relacionado en la incidencia de tumores. En el estudio de ratones hubo un aumento de la incidencia de adenomas de las células hepáticas en animales macho (dosis dependiente, aumentos no significativos desde 15 mg/Kg hacia arriba) y un aumento en los tumores pulmonares de todos los grupos de dosis (significativa, pero no dosis dependiente)

Indicaciones.

Tratamiento del dolor moderado a severo.

Dosificación.

La dosis debe ser ajustada de acuerdo a la intensidad del dolor y a la sensibilidad de cada paciente. A menos que se prescriba lo contrario, TRAMAL®Solución inyectable se deberá administrar de la siguiente manera: Adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad:TRAMAL®Solución inyectable 50 mg/ml: 50 - 100 mg de tramadol clorhidrato cada 4 - 6 horas, aunque no debe excederse la dosis diaria total de 400mg de Clorhidrato de Tramadol, excepto en circunstancias clínicas especiales. TRAMAL®solución inyectable 100 mg/2 ml: 100 mg de tramadol clorhidrato cada 4- 6 horas, aunque no debe excederse la dosis diaria total de 400mg de Clorhidrato de Tramadol, excepto en circunstancias clínicas especiales. Si no se produce un alivio suficiente del dolor después de 30-60 minutos de la administración de 50mg de tramadol clorhidrato, se puede administrar una segunda dosis de 50mg. En caso se necesite un mayor alivio del dolor intenso, se puede administrar inicialmente la dosis máxima de TRAMAL®Solución inyectable (100mg de tramadol clorhidrato). El efecto analgésico dura de 4 a 8 horas. Para el tratamiento del dolor intenso después de una intervención quirúrgica se puede administrar dosis más altas a demanda en las primeras horas después de la operación si es necesario. Por lo general se elegirá la dosis más baja analgésicamente efectiva. Niños mayores de 1 año de edad:Dosis única: 1-2mg/kg de peso corporal. No debe excederse la dosis diaria total de 8mg de clorhidrato de tramadol por kg de peso corporal o 400mg de tramadol clorhidrato. Por lo general, se administra la dosis más baja de los dos, por lo que TRAMAL®Solución inyectable se diluye con agua para inyectables. Pacientes Ancianos:Por lo general no es necesario hacer un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (hasta los 75 años) sin manifestaciones clínicas de insuficiencia hepática o renal. En pacientes de edad avanzada (mayores de 75 años) la eliminación puede ser prolongada. Por lo tanto, si fuera necesario, se ampliara el intervalo de la administración de la dosis de acuerdo con las necesidades del paciente. Insuficiencia renal / insuficiencia hepática y diálisis:En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, hay un retraso en la eliminación de tramadol. En estos pacientes debe considerarse cuidadosamente la prolongación de los intervalos de la administración de la dosis de acuerdo con las necesidades del paciente. Nota: Las dosis recomendadas son orientativas. Como norma general, debe seleccionarse la menor dosis con eficacia analgésica. Para el tratamiento del dolor crónico, TRAMAL®solución inyectable debe administrarse siguiendo una pauta terapéutica fija. Modo de administración: La solución para inyección debe ser inyectada lentamente (1ml de tramadol clorhidrato que corresponde a 50mg por minuto) o diluida en una solución para infusión. Duración del tratamiento: En ninguna circunstancia debe administrarse Tramadol durante un periodo mas largo que el absolutamente necesario. Si se necesita un tratamiento para el dolor a largo plazo con tramadol, en vista de la naturaleza y severidad de la enfermedad, debe realizarse un monitoreo atento y constante (de ser necesario con pausas en el tratamiento) para determinar la necesidad de tratamiento adicional, así como su extensión.

Contraindicaciones.

TRAMAL®solución inyectable está contraindicado en las siguientes situaciones: Hipersensibilidad a tramadol o alguno de sus excipientes En intoxicación aguda con alcohol, hipnóticos, analgésicos, opioides u otros productos medicinales psicotrópicos. En pacientes que reciben inhibidores de la MAO o que los han tomado durante los últimos 14 días. (ver sección interacciones). En pacientes con epilepsia no controlada adecuadamente con tratamiento. En pacientes drogodependientes. Embarazo:Tramadol no debe ser utilizado durante el embarazo (ver sección Embarazo y lactancia). Lactancia:Se han encontrado tramadol y sus metabolitos en pequeñas cantidades en la leche materna (ver sección Embarazo y lactancia).

Embarazo y lactancia.

Estudios en animales realizados con tramadol a dosis muy altas mostraron efectos en el desarrollo de órganos, osificación y mortalidad neonatal. No se observaron efectos teratogénicos. Tramadol atraviesa la placenta. Tramadol no debe ser utilizado durante el embarazo ya que no se dispone de una evidencia adecuada para evaluar la seguridad del tramadol en mujeres embarazadas. Tramadol: administrado antes o durante el parto - no afecta la contractilidad uterina. En recién nacidos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria, que normalmente no son clínicamente relevantes. El tratamiento prolongado durante el embarazo puede dar lugar a la aparición de síndrome de abstinencia en recién nacidos tras el parto, como consecuencia de la habituación. Se ha encontrado tramadol y sus metabolitos en pequeñas cantidades en la leche materna. Un lactante puede ingerir aproximadamente 0.1% de la dosis administrada a la madre, por lo cual no debe ser ingerido durante la lactancia. Después de la administración de una dosis única de tramadol, generalmente no es necesario interrumpir la lactancia. Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria: