SIFROL

Antiparkinsoniano.

Composición.

Concentración 0.375 mg: Cada comprimido de liberación prolongada contiene: Pramipexol diclorhidrato monohidrato 0,375 mg (equivalente a 0.26 mg de Pramipexol). Excipientes (hipromelosa 2208, almidón de maíz, carbómero 941, sílice coloidal anhidro y estearato de magnesio) c.s. Concentración 0.75 mg: Cada comprimido de liberación prolongada contiene: Pramipexol diclorhidrato monohidrato 0,75 mg (equivalente a 0.52 mg de Pramipexol). Excipientes (hipromelosa 2208, almidón de maíz, carbómero 941, sílice coloidal anhidro y estearato de magnesio) c.s. Concentración 1.5 mg: Cada comprimido de liberación prolongada contiene: Pramipexol diclorhidrato monohidrato 1,5 mg (equivalente a 1.05 mg de Pramipexol). Excipientes (hipromelosa 2208, almidón de maíz, carbómero 941, sílice coloidal anhidro y estearato de magnesio) c.s.

Farmacología.

El pramipexol es un agonista dopaminérgico con actividad intrínseca completa que se une con alta selectividad y especificidad a los receptores dopaminérgicos de la subfamilia D2, con afinidad preferente por los receptores D3. SIFROL ER atenúa el déficit motor parkinsoniano por estimulación de los receptores dopaminérgicos en el cuerpo estriado. Estudios en animales han demostrado que el pramipexol inhibe la síntesis, liberación y recambio de la dopamina. Pramipexol protege la degeneración de las neuronas de dopamina en respuesta a la isquemia o neurotoxicidad por metanfetaminas. Estudios in-vitro demuestran que pramipexol protege a las neuronas de la neurotoxicidad producida por levodopa. En voluntarios humanos se ha observado una reducción dosis-dependiente de la secreción de prolactina. En un estudio clínico con voluntarios sanos, en el que SIFROL ER comprimidos de liberación prolongada fue titulado más rápidamente que lo recomendado (cada 3 días) hasta 4,5 mg por día, se observó aumento en la presión arterial y en la frecuencia cardiaca. No se observó este efecto en estudios con pacientes. En pacientes, pramipexol alivia los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática. Los ensayos clínicos controlados con placebo incluyeron aproximadamente 1.800 pacientes en estadios I-V de Hoehn y Yahr tratados con pramipexol. De ellos, aproximadamente 1.000 se encontraban en los estadios más avanzados, recibían tratamiento concomitante con levodopa y sufrían complicaciones motoras. En la enfermedad de Parkinson inicial y avanzada, la eficacia de SIFROL ER en los ensayos clínicos controlados se mantuvo durante aproximadamente seis meses. En ensayos de continuación abiertos, de más de tres años de duración, no se observaron indicios de disminución de la eficacia. En un ensayo clínico doble ciego controlado de 2 años de duración, el tratamiento inicial con pramipexol retrasó significativamente el comienzo de complicaciones motoras y redujo su incidencia en comparación con el tratamiento inicial con levodopa. Este retraso en las complicaciones motoras con pramipexol debe ser sopesado frente a la mayor mejoría de la función motora con levodopa (medida según el cambio medio en la puntuación UPDRS). La incidencia total de alucinaciones y somnolencia fue generalmente superior durante la fase de escalada de dosis en el grupo de pramipexol. Sin embargo, no hubo diferencia significativa durante la fase de mantenimiento. Estos puntos deben ser considerados a la hora de comenzar el tratamiento con pramipexol en pacientes con la enfermedad de Parkinson. La seguridad y eficacia de SIFROL ER comprimidos de liberación prolongada en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se evaluó en un programa multinacional de desarrollo farmacéutico consistente en tres estudios controlados aleatorizados. Dos estudios se llevaron a cabo en pacientes con enfermedad de Parkinson inicial y el otro estudio se realizó con pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. En un estudio doble ciego controlado con placebo que incluyó un total de 539 pacientes con enfermedad de Parkinson inicial se demostró la superioridad de SIFROL ER comprimidos de liberación prolongada frente al placebo tras 18 semanas de tratamiento en los criterios de valoración de la eficacia primarios (puntuación UPDRS Partes II+III) y en los criterios de valoración clave secundarios (impresión global clínica de mejoría (CGI-I) e impresión global de mejoría del paciente (PGI-I)). En pacientes tratados durante 33 semanas se observó mantenimiento de la eficacia. Según la evaluación de la puntuación UPDRS Partes II+III en la semana 33, SIFROL ER comprimidos de liberación prolongada no fue inferior a pramipexol comprimidos de liberación inmediata. En un estudio doble ciego controlado con placebo que incluyó un total de 517 pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada tratados concomitantemente con levodopa se demostró la superioridad de SIFROL ER comprimidos de liberación prolongada frente al placebo tras 18 semanas de tratamiento tanto en los criterios de valoración de la eficacia primarios (puntuación UPDRS Partes II+III) y en los criterios de valoración clave secundarios (periodo de inmovilidad). La eficacia y la tolerancia del cambio inmediato de SIFROL ER comprimidos a SIFROL ER comprimidos de liberación prolongada administrados a la misma dosis diaria se evaluaron en un estudio clínico doble ciego en pacientes con enfermedad de Parkinson inicial. La eficacia se mantuvo en 87 de los 103 pacientes que cambiaron a SIFROL ER comprimidos de liberación prolongada. De estos 87 pacientes, el 82,8% no cambiaron su dosis, el 13,8% la aumentó y el 3,4% la disminuyó. En la mitad de los 16 pacientes que no cumplieron con los criterios para una eficacia mantenida en la puntuación UPDRS Parte II+III, el cambio del valor inicial no se consideró clínicamente relevante. Sólo un paciente que cambió a SIFROL ER comprimidos de liberación prolongada experimentó una reacción adversa relacionada con el medicamento que condujo al abandono del tratamiento.

Farmacocinética.

Luego de la administración oral, la absorción de pramipexol es rápida y completa. La biodisponibilidad absoluta es superior al 90%. La administración una vez al día de SIFROL ER causa fluctuaciones menos frecuentes en las concentraciones plasmáticas de pramipexol en 24 horas en comparación con la administración tres veces al día de pramipexol comprimidos de liberación inmediata. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron alrededor de las 6 horas de la administración una vez al día de SIFROL ER. El estado estacionario se alcanza como máximo a las 5 horas de dosificación continuada. La administración conjunta con los alimentos generalmente no afecta la biodisponibilidad del pramipexol. Ocurre un ligero aumento de alrededor de 20% en la concentración máxima y un retraso de alrededor de 2 horas en el tiempo para alcanzar la concentración máxima después de una comida rica en grasas, que no se consideran clínicamente relevantes. El pramipexol muestra una cinética lineal y una variabilidad inter-individual relativamente pequeña de los niveles en plasma, independientemente de la forma farmacéutica. En humanos, la unión a proteínas de pramipexol es muy baja ( < 20%) y el volumen de distribución es grande (400 l). En roedores se observaron elevadas concentraciones en tejido cerebral (aproximadamente 8 veces superiores en comparación con el plasma). Pramipexol se metaboliza en el hombre sólo en pequeña proporción. La excreción renal de pramipexol inalterado constituye la vía principal de eliminación. Aproximadamente el 90 % de la dosis marcada con C14 se elimina a través del riñón, mientras que en las heces se detecta menos del 2 %. La depuración total de pramipexol es aproximadamente de 500 ml/min y la depuración renal aproximadamente de 400 ml/min. La vida media de eliminación (t ½) oscila entre 8 horas en las personas jóvenes y 12 horas en ancianos.

Indicaciones.

SIFROL ER®está indicado en adultos para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática, solo (sin levodopa) o en combinación con levodopa, es decir, en el curso de la enfermedad, hasta las últimas etapas, cuando el efecto de la levodopa desaparece o se vuelve incoherente y se presentan fluctuaciones del efecto terapéutico (fluctuaciones al final de la dosis o fluctuaciones "on/ off").

Dosificación.

SIFROL ER comprimidos de liberación prolongada es una formulación oral de una vez al día de pramipexol. Tratamiento inicial: Las dosis deben aumentarse gradualmente, a partir de una dosis inicial de 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) por día que se incrementará cada 5-7 días. Siempre que los pacientes no experimenten efectos indeseables intolerables, la dosis debe titularse para lograr un efecto terapéutico máximo.

Si es necesario un incremento adicional de dosis, la dosis diaria debe incrementarse en 0,52 mg de base (0,75 mg de sal) a intervalos semanales, hasta una dosis máxima de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por día. Sin embargo, cabe señalar que la incidencia de somnolencia aumenta con dosis superiores a 1,05 mg de base (1,5 mg de sal) por día. Pacientes que ya toman comprimidos de SIFROL ER se pueden cambiar a SIFROL ER comprimidos de liberación prolongada por la noche, en la misma dosis diaria. Después de cambiar a SIFROL ER comprimidos de liberación prolongada, la dosis puede ajustarse en función de la respuesta terapéutica del paciente. Tratamiento de mantenimiento: La dosis individual de pramipexol debe estar en el rango de 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) y un máximo de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por día. Durante la escalada de dosis en los estudios claves, se observó eficacia con una dosis diaria inicial de 1.05 mg de base (1.5 mg de sal). Ajustes adicionales de la dosis se deben realizar en base a la respuesta clínica y la incidencia de reacciones adversas. En ensayos clínicos, aproximadamente el 5% de los pacientes fueron tratados con dosis inferiores a 1,05 mg de base (1,5 mg de sal). En la enfermedad de Parkinson avanzada, las dosis de pramipexol superiores a 1,05 mg de base (1,5 mg de sal) por día puede ser útiles en pacientes en los que se pretenda una reducción del tratamiento con levodopa. Se recomienda que la dosis de levodopa se reduzca tanto durante la escalada de dosis como en el tratamiento de mantenimiento con SIFROL ER, dependiendo de las reacciones individuales de los pacientes. Dosis: Cuando la ingesta de una dosis es olvidada, el SIFROL ER comprimidos de liberación prolongada debe tomarse dentro de las 12 horas después de la hora prevista. Después de 12 horas, la dosis que olvidó debe dejarse de lado y la siguiente dosis se debe tomar al día siguiente a la próxima hora regularmente programada. Interrupción del tratamiento: La interrupción brusca de la terapia dopaminérgica puede conducir al desarrollo de un síndrome neuroléptico maligno. El pramipexol se debe disminuir a una tasa de 0,52 mg de base (0,75 mg de sal) por día hasta que la dosis diaria se haya reducido a 0,52 mg de base (0,75 mg de sal). Posteriormente, la dosis se debe reducir en 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) por día. Dosificación en pacientes con insuficiencia renal: La eliminación del pramipexol depende de la función renal. Se sugiere el horario de la dosis siguiente: En pacientes con depuración de creatinina superior a 50 ml / min no se requiere una reducción de la dosis diaria o la frecuencia de dosis. En pacientes con depuración de creatinina entre 30 y 50 ml / min, el tratamiento debe iniciarse con SIFROL ER 0,26 mg comprimidos de liberación prolongada cada dos días. Se debe tener precaución y se debe realizar una evaluación cuidadosa de la respuesta terapéutica y la tolerancia antes de aumentar a la dosis diaria después de una semana. Si un incremento de dosis adicional es necesario, las dosis se debe aumentar en 0,26 mg de pramipexol base a intervalos semanales, hasta una dosis máxima de 1,57 mg de base pramipexol (2,25 mg de sal) por día. El tratamiento de pacientes con una depuración de creatinina inferior a 30 ml / min con SIFROL ER comprimidos de liberación prolongada no es recomendable ya que no hay datos disponibles para esta población de pacientes. El uso de SIFROL ER comprimidos debe ser considerado. Si la función renal se deteriora durante el tratamiento de mantenimiento, las recomendaciones dadas anteriormente se deben seguir. Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática: Probablemente no sea necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática, puesto que aprox. 90% de absorción principio activo se excreta por vía renal. Sin embargo, la influencia potencial de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de SIFROL ER no ha sido investigada. Población pediátrica: La seguridad y eficacia de SIFROL ER en niños menores de 18 años no ha sido establecida. No hay uso pertinente de SIFROL ER comprimidos de liberación prolongada en la población pediátrica en la enfermedad de Parkinson. Forma de administración: Los comprimidos deben tragarse enteros con agua, y no se deben masticar, partir ni triturar. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos y debe tomarse todos los días a la misma hora.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a pramipexol o a otros componentes del producto.

Reacciones adversas.

Reacciones adversas esperadas: Las siguientes reacciones adversas se esperan con el uso de SIFROL ER: sueños anormales, amnesia, síntomas conductuales de trastornos del control de los impulsos y compulsiones como la ingesta compulsiva, compras compulsivas, hipersexualidad y ludopatía; insuficiencia cardiaca, confusión, estreñimiento, delirio, mareo, discinesia, disnea, fatiga, alucinaciones, dolor de cabeza, hipo, hipercinesia, hiperfagia, hipotensión, insomnio, trastornos de la libido, náuseas, paranoia, edema periférico, neumonía, prurito, erupciones y otras hipersensibilidades, inquietud, somnolencia, episodios de sueño repentino, síncope, deterioro visual como diplopía, visión borrosa y agudeza visual disminuida, vómitos, disminución de peso incluyendo la disminución del apetito, aumento de peso. Basado en el análisis conjunto de ensayos controlados con placebo, con un total de 1,778 pacientes con la enfermedad de Parkinson tratados con pramipexol y 1,297 con el placebo, reacciones adversas fueron reportadas con frecuencia para ambos grupos. 67% de los pacientes con pramipexol y el 54% de los pacientes con placebo presentaron por lo menos una reacción farmacológica adversa. Las reacciones adversas reportadas en la tabla de abajo son los hechos que ocurrieron en el 0,1% o más de los pacientes tratados con pramipexol y con una frecuencia significativamente mayor en pacientes que toman pramipexol que con placebo, o cuando el acontecimiento se considera clínicamente relevante. La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas, normalmente comenzaron al inicio de la terapia y la mayoría tendieron a desaparecer en el transcurso del tratamiento. En la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran según su frecuencia (número de pacientes que se espera experimenten la reacción), utilizando las siguientes categorías: muy comunes (≥ 1/10); comunes (≥ 1/100 a < 1/10), poco comunes (≥ 1/1,000 y < 1/100); raras (≥ 1/10,000 y < 1/1,000), muy raras( < 1/10,000). Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia (≥ 5%) en los pacientes con enfermedad de Parkinson en tratamiento con pramipexol que en los tratados con placebo fueron náuseas, discinesia, hipotensión, mareos, somnolencia, insomnio, estreñimiento, alucinaciones, dolor de cabeza y fatiga. La incidencia de la somnolencia aumenta con dosis superiores a 1,5 mg de pramipexol sal por día. Una reacción adversa más frecuente en combinación con levodopa fue la discinesia. La hipotensión puede producirse en el inicio del tratamiento, especialmente si pramipexol se titula demasiado rápido.

Somnolencia: El pramipexol se asocia con somnolencia y se ha asociado a casos poco frecuentes de somnolencia diurna excesiva y episodios de sueño repentino. Trastornos de la libido: El pramipexol rara vez puede estar asociado con trastornos de la libido (aumento o disminución). Trastornos del control de impulsos y comportamientos compulsivos: En los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para la enfermedad de Parkinson, incluyendo SIFROL ER, especialmente a altas dosis, se han observado signos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad, generalmente reversibles con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. En un estudio transversal, retrospectivo y de detección de casos y controles, incluyendo 3,090 pacientes con la enfermedad de Parkinson, el 13,6% de los pacientes que reciben tratamiento dopaminérgico o no dopaminérgico presentaron síntomas de un trastorno de control de los impulsos durante los últimos seis meses. Los síntomas observados incluyen ludopatía, compra compulsiva, ingesta compulsiva, y el comportamiento sexual compulsivo (hipersexualidad). Los posibles factores de riesgo independientes para los trastornos de control de los impulsos incluyeron los tratamientos dopaminérgicos y dosis más altas de tratamientos dopaminérgicos, edades más jóvenes (≤ 65 años), no estar casado y una percepción de la historia de la familia de comportamientos ludópatas. Insuficiencia cardiaca: En los estudios clínicos y la experiencia post-comercialización se ha reportado falla cardiaca en pacientes con pramipexol. En un estudio farmacoepidemiológico el uso de pramipexol se asoció con un aumento de riesgo de insuficiencia cardiaca en comparación con el no uso de pramipexol (cociente de riesgo 1,86 observados, 95% CI, 1.21-2,85).

Advertencias.

Cuando se prescriba SIFROL ER en un paciente con enfermedad de Parkinson con insuficiencia renal, una dosis reducida se sugiere de acuerdo con la sección Dosificación, Modo de administración. Alucinaciones: Las alucinaciones son conocidas como un efecto secundario del tratamiento con agonistas de la dopamina y la levodopa. Los pacientes deben ser informados de que pueden ocurrir alucinaciones (en su mayoría visuales). Discinesia:En la enfermedad de Parkinson avanzada, en tratamiento combinado con levodopa, pueden producirse discinesias durante la titulación inicial de SIFROL ER. Si ocurren, la dosis de levodopa se debe disminuir. Inicio repentino de sueño y somnolencia: El pramipexol se ha asociado con somnolencia y episodios de sueño repentino, particularmente en pacientes con enfermedad de Parkinson. Episodios de sueño repentino durante las actividades diarias, en algunos casos sin señales de aviso, han sido poco frecuentes. Los pacientes deben ser informados de esto y aconsejados sobre la precaución al conducir o manipular maquinaria durante el tratamiento con SIFROL ER. Los pacientes que han experimentado somnolencia y / o un episodio de sueño repentino deben abstenerse de conducir o utilizar máquinas. Además, se puede considerar una reducción de la dosis o la finalización de la terapia. Debido a posibles efectos aditivos, debe tenerse especial precaución cuando los pacientes están tomando otros sedantes o alcohol en combinación con pramipexol. Trastornos del control de impulsos y comportamientos compulsivos: Ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad han sido reportados en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para la enfermedad de Parkinson, incluyendo SIFROL ER. Además, los pacientes y cuidadores deben ser conscientes del hecho de que se pueden presentar otros síntomas conductuales de trastornos del control de impulsos y compulsiones como la ingesta y la compra compulsiva. Se debe considerar la reducción de la dosis / interrupción gradual. Pacientes con trastornos psicóticos: Los pacientes con alteraciones psicóticas sólo deben ser tratados con agonistas dopaminérgicos cuando los potenciales beneficios superan los riesgos. La co-administración de medicamentos antipsicóticos con pramipexol debe evitarse (ver sección Interacciones). Monitoreo oftalmológico: El seguimiento oftalmológico se recomienda a intervalos regulares o si se producen anomalías en la visión. Enfermedad cardiovascular grave: En el caso de la enfermedad cardiovascular severa, se debe tener cuidado. Se recomienda monitorizar la presión, sobre todo al principio del tratamiento, debido al riesgo general de hipotensión postural asociados a la terapia dopaminérgica. El síndrome neuroléptico maligno: Síntomas sugestivos de síndrome neuroléptico maligno han sido reportados con la retirada brusca de la terapia dopaminérgica.

Interacciones.

Unión a proteínas plasmáticas: El pramipexol se une a proteínas plasmáticas en muy baja medida ( < 20%), y en el hombre se observa escasa biotransformación. Por lo tanto, las interacciones con otros medicamentos que afecten la unión a proteínas plasmáticas o la eliminación metabólica es poco probable. Como los anticolinérgicos se eliminan principalmente por biotransformación, el potencial de interacciones es limitado, si bien la interacción con anticolinérgicos no se ha investigado. No hay interacción farmacocinética con selegilina y levodopa. Inhibidores / competidores de la vía de eliminación renal activa: La cimetidina redujo la depuración renal del pramipexol en aproximadamente un 34%, presumiblemente por la inhibición del sistema de transporte secretor catiónico de los túbulos renales. Por lo tanto, los productos medicinales que son inhibidores de esta vía de eliminación renal activa o que se eliminan por esta vía, tales como cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatino, quinina y procainamida, pueden interactuar con el pramipexol, reduciendo la depuración del fármaco. Se debe considerar la reducción de la dosis de pramipexol cuando estos medicamentos se administran de forma concomitante con SIFROL ER. Combinación con levodopa: Cuando SIFROL ER se administre en combinación con levodopa, se recomienda que la dosis de levodopa sea reducida y que la dosis de otros medicamentos antiparkinsonianos se mantenga constante, mientras se aumenta la dosis de SIFROL ER. Debido a posibles efectos aditivos, debe tenerse especial precaución cuando los pacientes estén tomando otros medicamentos o alcohol en combinación con pramipexol.Medicamentos Antipsicóticos: La administración concomitante de medicamentos antipsicóticos con pramipexol debe ser evitado, por ejemplo, si se puede esperar efectos antagónicos. Fertilidad, embarazo y Lactancia: Embarazo: El efecto sobre el embarazo y la lactancia no se ha investigado en humanos. El pramipexol no fue teratogénico en ratas y conejos, pero fue embriotóxico en la rata a dosis tóxicas para la madre. SIFROL ER no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, es decir, si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Como el tratamiento con pramipexol inhibe la secreción de prolactina en los humanos, se espera la inhibición de la lactancia. La excreción de pramipexol en la leche materna no ha sido estudiada en las mujeres. En ratas, la concentración de radioactividad relacionada con el principio activo fue mayor en la leche materna que en el plasma. En ausencia de datos en humanos, SIFROL ER no debe ser administrado durante la lactancia. Sin embargo, si su uso es inevitable, la lactancia debe ser discontinuada. Fertilidad: No se han realizado estudios clínicos sobre el efecto en la fertilidad humana. En estudios con animales, pramipexol afectó los ciclos de celo y redujo la fertilidad femenina tal como se espera de un agonista de la dopamina. Sin embargo, estos estudios no muestran efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la fertilidad masculina. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias: SIFROL ER puede tener una gran influencia en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Pueden producirse alucinaciones o somnolencia. Los pacientes tratados con SIFROL ER que presenten somnolencia y / o episodios de sueño repentino deben ser informados de abstenerse de conducir o realizar actividades en las que el estado de alerta deteriorado pueda ponerlos a sí mismos o a otros en riesgo de sufrir lesiones graves o la muerte (p.ej. utilización de maquinaria) hasta que tales episodios recurrentes y la somnolencia se hayan resuelto.

Conservación.

Conservar en su envase original, y no almacenar a temperatura superior a 30°C. Proteger de la luz.

Sobredosificación.

No hay experiencia clínica con sobredosis masiva. Las reacciones adversas esperadas serían las relacionadas con el perfil farmacodinámico de un agonista de la dopamina, incluyendo náuseas, vómitos, hiperquinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión. No hay un antídoto establecido para la sobredosis de un agonista de la dopamina. Si los signos de estimulación del sistema nervioso central están presentes, un agente neuroléptico puede ser indicado. El tratamiento de la sobredosis puede requerir medidas de soporte general, junto con lavado gástrico, líquidos por vía intravenosa, la administración de carbón activado y monitorización electrocardiográfica.

Presentación.

SIFROL ER 0.375 mg: Envases con 30 comprimidos de liberación prolongada.