PRADAXA

Anticoagulante.

Composición.

PRADAXA®75mg: Cada cápsula contiene: Dabigatrán etexilato mesilato 86,48 mg (correspondiente a dabigatrán etexilato 75 mg). Excipientes: Ácido tartárico, dimeticona, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa y talco c.s.p. PRADAXA®110mg: Cada cápsula contiene: Dabigatrán etexilato mesilato 126,83 mg (correspondiente a dabigatrán etexilato 110 mg). Excipientes: Ácido tartárico, dimeticona, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa y talco c.s.p. PRADAXA®150mg: Cada cápsula contiene: Dabigatrán etexilato mesilato 172,95 mg (correspondiente a dabigatrán etexilato 150 mg). Excipientes: Ácido tartárico, dimeticona, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa y talco c.s.p.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: antitrombóticos, inhibidores directos de trombina, código ATC: B01AE07. Mecanismo de acción: El dabigatrán etexilato es un profármaco de molécula pequeña que no muestra ninguna actividad farmacológica. Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se transforma en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en plasma y en el hígado. El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible y constituye el principal principio activo en plasma. Dado que la trombina (serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. El dabigatrán también inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina. Efectos farmacodinámicos: En estudios in vivo y ex vivo llevados a cabo en animales se ha demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán tras la administración intravenosa y del dabigatrán etexilato tras la administración oral en diversos modelos animales de trombosis. En base a los estudios de fase II, existe una clara relación entre la concentración de dabigatrán en plasma y el grado del efecto anticoagulante. Dabigatrán prolonga el tiempo de trombina (TT), el TCE y el TTPa. La prueba del tiempo de trombina diluida (TTd) calibrada proporciona una estimación de la concentración plasmática de dabigatrán que se puede comparar con las concentraciones plasmáticas de dabigatrán esperadas. El TCE puede proporcionar una medición directa de la actividad de los inhibidores directos de la trombina. El TTPa es una prueba ampliamente disponible y es un indicador aproximado de la intensidad de la anticoagulación alcanzada con dabigatrán. Sin embargo, la prueba del TTPa posee una sensibilidad limitada y no es adecuada para una cuantificación precisa del efecto anticoagulante, especialmente a concentraciones plasmáticas elevadas de dabigatrán. Valores altos del TTPa deben interpretarse con precaución. En general, se puede suponer que estas mediciones de la actividad anticoagulante pueden reflejar los niveles de dabigatrán y pueden proporcionar una ayuda para la evaluación del riesgo de hemorragia; esto es, se considera que superar el percentil 90 de los niveles de dabigatrán en el valle o una prueba de coagulación, como por ejemplo el TTPa, determinada en el valle está asociado a un mayor riesgo de hemorragia. Prevención del TEV: La media geométrica de la concentración máxima de dabigatrán en plasma en estado estacionario (después del día 3), determinada cerca de las 2 horas tras la administración de 220 mg de dabigatrán etexilato, fue 70,8 ng/ml, con un rango de 35,2-162 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75). La media geométrica de la concentración mínima de dabigatrán al final del intervalo de dosificación (esto es 24 horas después de la administración de una dosis de 220 mg de dabigatrán), fue de media 22,0 ng/ml, con un rango de 13,0-35,7 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75). En pacientes tratados para la prevención de TEVs tras cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla con 220 mg de dabigatrán etexilato una vez al día, el percentil 90 de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán fue de 67 ng/ml, determinado en el valle (20-28 horas después de la última toma) (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo y Sobredosis), el percentil 90 del TTPa en el valle (20-28 horas después de la última toma) fue de 51 segundos, lo que correspondería a 1,3 veces el límite superior de la normalidad. El TCE no se determinó en pacientes tratados para la prevención de TEVs tras cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla con 220 mg de dabigatrán etexilato una vez al día. Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo: La media geométrica de la concentración máxima de dabigatrán en plasma en estado estacionario, determinada cerca de las 2 horas tras la administración de 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día, fue 175 ng/ml, con un rango de 117-275 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75). La media geométrica de la concentración mínima de dabigatrán, determinada en el punto mínimo por la mañana, al final del intervalo de dosificación (esto es 12 horas después de la dosis de 150 mg de dabigatrán de la tarde), fue de media 91,0 ng/ml, con un rango de 61,0-143 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75). Para pacientes con fibrilación auricular no valvular tratados para la prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la ES con 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día, el percentil 90 de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán determinado en el valle (10-16 horas después de la última toma) fue de aproximadamente 200 ng/ml, un TCE en el valle (10-16 horas después de la última toma), elevado aproximadamente 3 veces el límite superior de la normalidad, refleja el percentil 90 del observado de una prolongación del TEC de 103 segundos, un ratio de TTPa superior a 2 veces el límite superior de la normalidad (una prolongación del TTPa de aproximadamente 80 segundos), en el valle (10-16 horas después de la última toma) refleja el percentil 90 de las observaciones. Eficacia clínica y seguridad: Origen étnico: No se han observado diferencias étnicas clínicamente relevantes entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos. Ensayos clínicos de profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia mayor: En 2 grandes ensayos clínicos aleatorizados, de grupos paralelos, de doble ciego y de confirmación de dosis, los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor electiva (un ensayo en artroplastias de rodilla y otro en artroplastias de cadera) recibieron Pradaxa 75 mg o 110 mg en las 1-4 horas posteriores a la cirugía, seguidos después de 150 ó 220 mg una vez al día, habiéndose asegurado la hemostasia, o 40 mg de enoxaparina el día anterior a la cirugía y después diariamente. En el ensayo RE-MODEL (artroplastia de rodilla) el tratamiento se administró durante 6-10 días y en el ensayo RE-NOVATE (artroplastia de cadera) durante 28-35 días. Se trataron un total de 2.076 pacientes (rodilla) y 3.494 (cadera), respectivamente. La combinación de TEV total (incluyendo embolia pulmonar (EP) y trombosis venosa profunda proximal y distal, ya sea sintomática o asintomática detectada por venografía rutinaria) y mortalidad por cualquier causa constituyeron la variable principal de valoración en ambos ensayos. La combinación de TEV mayor (incluyendo EP y trombosis venosa profunda proximal, ya sea sintomática o asintomática detectada por venografía rutinaria) y mortalidad relacionada con TEV constituyeron la variable de valoración secundaria y se considera de mejor relevancia clínica. Los resultados de ambos ensayos demostraron que el efecto antitrombótico de Pradaxa 220 mg y 150 mg fue estadísticamente no inferior al de enoxaparina sobre el TEV total y la mortalidad por cualquier causa. La estimación puntual de la incidencia de TEV mayor y la mortalidad relacionada con TEV, con la dosis de 150 mg, fue ligeramente peor que enoxaparina (tabla 7). Se obtuvieron mejores resultados con la dosis de 220 mg, en que la estimación puntual de TEV mayor fue ligeramente mejor que enoxaparina (tabla 7). Los ensayos clínicos se han realizado en una población de pacientes con una media de edad >65 años. En los ensayos clínicos de fase 3 no se apreciaron diferencias en los datos de seguridad y eficacia entre hombres y mujeres. En la población de pacientes estudiada en los ensayos RE-MODEL y RE-NOVATE (5.539 pacientes tratados), los pacientes padecían, de forma concomitante, hipertensión (51 %), diabetes (9 %) y enfermedad arterial coronaria (9 %); el 20 % tenía antecedentes de insuficiencia venosa. Ninguna de estas enfermedades influyó en los efectos de dabigatrán en la prevención del TEV o sobre las tasas de sangrado. Los datos relativos al criterio de valoración TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV fueron homogéneos en relación a la variable principal de eficacia y se muestran el la tabla 7. Los datos relativos a los criterios de valoración TEV total y mortalidad por cualquier causa se muestran en la tabla 8. Los datos relativos a los criterios de valoración de las hemorragias mayores se muestran en la tabla 9.

Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo: La evidencia clínica de la eficacia de dabigatrán etexilato deriva del estudio RE-LY (Evaluación Randomizada del tratamiento anticoagulante a Largo plazo), un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, con grupos paralelos de dos dosis ciegas de dabigatrán etexilato (110 mg y 150 mg dos veces al día) en comparación con un estudio abierto con warfarina en pacientes con fibrilación auricular con riesgo de Accidente cerebrovascular (ACV) y embolia sistémica de moderado a alto. El objetivo principal de este estudio fue determinar si el dabigatrán etexilato era no inferior a la warfarina en la reducción de la aparición del criterio de valoración combinado de Accidente cerebrovascular (ACV) y embolia sistémica. También se analizó la superioridad estadística. En el estudio RE-LY, un total de 18.133 pacientes fueron aleatorizados, con una media de edad de 71,5 años y un índice CHADS2 medio de 2,1. La población de pacientes fue un 64 % de hombres, un 70 % de caucásicos y un 16 % de asiáticos. Para los pacientes aleatorizados a recibir warfarina, el porcentaje medio del tiempo en rango terapéutico (TTR) (INR 2-3) fue de un 64,4 % (mediana de TTR 67 %). El estudio RE-LY demostró que el dabigatrán etexilato, a una dosis de 110 mg dos veces al día, no es inferior a la warfarina en la prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica en sujetos con fibrilación auricular, con un riesgo reducido de HIC, sangrado total y sangrado mayor. La dosis de 150 mg dos veces al día reduce significativamente el riesgo de Accidente cerebrovascular (ACV) isquémico y hemorrágico, muerte vascular, HIC y sangrado total en comparación con warfarina. Los índices de sangrados mayores con esta dosis fueron comparables a los de warfarina. Los índices de infarto de miocardio fueron ligeramente superiores con dabigatrán etexilato 110 mg administrados dos veces al día y 150 mg administrados dos veces al día en comparación con warfarina (cociente de riesgos 1,29; p=0,0929 y cociente de riesgos 1,27; p=0,1240, respectivamente). Mejorando la monitorización del INR, los beneficios observados para dabigatrán en comparación con warfarina disminuyeron. Las tablas 10-12 muestran los detalles de los resultados clave en la población global.

Las tablas 13-14 muestran los resultados de los principales criterios de valoración de la eficacia y la seguridad en las subpoblaciones relevantes: Para el criterio principal de valoración, Accidente cerebrovascular (ACV) y ES, no se identificaron subgrupos (p. ej. edad, peso, sexo, función renal, raza, etc.) con un cociente de riesgos diferente en comparación con la warfarina.

Para el sangrado mayor, principal criterio de valoración de seguridad, hubo una interacción del efecto del tratamiento y la edad. El riesgo relativo de sangrado con dabigatrán en comparación con warfarina aumentó con la edad. El riesgo relativo fue superior en pacientes ≥ 75 años. El uso concomitante de los antiagregantes AAS o clopidogrel dobla aproximadamente los índices de episodios de sangrado mayor con ambos, dabigatrán etexilato y warfarina. No hubo ninguna interacción significativa de los efectos del tratamiento con los subgrupos de función renal e índice CHADS2.

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de estudios con Pradaxa en todos los subgrupos de población pediátrica en la prevención de episodios tromboembólicos en la indicación autorizada (ver sección Posología y forma de administración para consultar la información sobre el uso en población pediátrica). Ensayos clínicos para la prevención de tromboembolismo en pacientes con prótesis valvulares cardíacas: Un ensayo clínico de fase II estudió dabigatrán etexilato y warfarina en un total de 252 pacientes con cirugía reciente de sustitución de válvulas cardíacas mecánicas (es decir, durante la estancia hospitalaria) así como en pacientes a los que se les había sustituido una válvula cardíaca mecánica más de tres meses antes. Se observaron más episodios tromboembólicos (principalmente Accidente cerebrovascular (ACV) y trombosis sintomáticas/asintomáticas de las prótesis valvulares) y más episodios de sangrado con dabigatrán etexilato que con warfarina. En los pacientes recientemente post-operados, los sangrados mayores se manifestaron principalmente en forma de derrames pericárdicos hemorrágicos, especialmente en pacientes que iniciaron el tratamiento con dabigatrán etexilato de forma temprana (esto es, el Día 3) después de la cirugía de sustitución de una válvula cardíaca (ver sección Contraindicaciones). Propiedades farmacocinéticas: Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se transforma rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La escisión del profármaco dabigatrán etexilato para liberar el principio activo dabigatrán por hidrólisis catalizada por esterasas, constituye la reacción metabólica predominante. La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán tras la administración oral de Pradaxa fue del 6,5 %, aproximadamente. Tras la administración oral de Pradaxa en voluntarios sanos, el perfil farmacocinético de dabigatrán en plasma se caracteriza por un incremento rápido de las concentraciones plasmáticas, alcanzándose la Cmáx. entre las 0,5 y 2,0 horas posteriores a la administración. Absorción: En un estudio de evaluación de la absorción postoperatoria del dabigatrán etexilato, llevado a cabo 1-3 horas después de la cirugía, se demostró una absorción relativamente lenta en comparación con la de voluntarios sanos, con un perfil uniforme de concentración plasmática/tiempo sin concentraciones plasmáticas máximas elevadas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6 horas después de la administración en el periodo post-operatorio, debido a factores influyentes como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos independientemente de la formulación oral del medicamento. Se demostró en un estudio adicional que la absorción lenta y retrasada sólo suele observarse el día de realización de la cirugía. En los días posteriores, la absorción de dabigatrán es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la administración del medicamento. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero incrementan en 2 horas el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas. La biodisponibilidad oral puede aumentar en un 75 % en comparación con la formulación de referencia cuando los pellets se toman sin el recubrimiento HPMC de la cápsula. Por consiguiente, la integridad de las cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) debe preservarse siempre en el uso clínico para evitar aumentos involuntarios de la biodisponibilidad de dabigatrán etexilato. Por tanto, se debe indicar a los pacientes que no abran las cápsulas y tomen los pellets solos (p. ej. Espolvoreados sobre la comida o en bebidas) (ver sección Posología y forma de administración). Distribución: Se observó una baja unión de dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas independiente de la concentración (34 %-35 %). El volumen de distribución de dabigatrán de 60-70 l superó el volumen de agua total del organismo, lo que indica una distribución tisular moderada. La Cmáx. y el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas respecto al tiempo fueron proporcionales a la dosis. Las concentraciones plasmáticas de dabigatrán mostraron una reducción biexponencial con una semivida terminal media de 11 horas en sujetos de edad avanzada sanos. Tras múltiples dosis se observa una semivida terminal de aproximadamente 12-14 horas. La semivida no dependió de la dosis. Como se muestra en la tabla 15, la semivida se alarga si la función renal está afectada. Biotransformación: El metabolismo y la excreción de dabigatrán se estudiaron después de administrar una dosis única intravenosa de dabigatrán marcado radioctivamente en varones sanos. Tras administrar una dosis intravenosa, la radioactividad derivada de dabigatrán se eliminó sobre todo por la orina (85 %). La eliminación por vía fecal constituyó el 6 % de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad total osciló entre el 88 %-94 % de la dosis administrada a las 168 horas de la administración. El dabigatrán se conjuga y forma acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucurónido y cada uno constituye menos del 10 % del dabigatrán total en plasma. Sólo pudieron detectarse pequeñas cantidades de otros metabolitos empleando métodos analíticos de alta sensibilidad. El dabigatrán se elimina principalmente en forma inalterada por la orina, a una tasa de aproximadamente 100 ml/min que se corresponde con la tasa de filtración glomerular. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: En estudios de fase I, la exposición (AUC) a dabigatrán tras la administración oral de Pradaxa es aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (ClCr entre 30-50 ml/min) que en los que no padecen insuficiencia renal. En un pequeño número de voluntarios con insuficiencia renal grave (ClCr 10-30 ml/min), la exposición (AUC) a dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y la semivida aproximadamente 2 veces más prolongada que la observada en una población sin insuficiencia renal (ver secciones Posología y forma de administración, Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se investigó el aclaramiento de dabigatrán mediante hemodiálisis en 7 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) sin fibrilación auricular. La diálisis se realizó con un flujo de dializado de 700 ml/min, con una duración de 4 horas y un flujo sanguíneo de 200 ml/min o 350-390 ml/min. Esto resultó en una eliminación del 50 % al 60 % de las concentraciones de dabigatrán, respectivamente. La cantidad de fármaco eliminado mediante diálisis es proporcional al flujo sanguíneo, hasta un flujo sanguineo de 300 ml/min. La actividad anticoagulante de dabigatrán disminuyó con concentraciones plasmáticas decrecientes y la relación FC/FD no se vio afectada por el procedimiento. El ClCr mediano en RE-LY fue de 68,4 ml/min. Casi la mitad (45,8 %) de los pacientes RE-LY tuvieron un ClCr >50- < 80 ml/min. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr entre 30-50 ml/min) tuvieron de media unas concentraciones plasmáticas pre y post-administración de dabigatrán 2,29 veces y 1,81 veces mayores, respectivamente, en comparación con los pacientes sin insuficiencia renal (ClCr ≥ 80 ml/min). Pacientes de edad avanzada: Los estudios farmacocinéticos específicos de fase I efectuados en pacientes de edad avanzada mostraron un incremento del 40 % al 60 % de la AUC y de más del 25 % de la Cmáx. en comparación con sujetos jóvenes. En el estudio RE-LY se confirmó el efecto de la edad sobre la exposición a dabigatrán, con una concentración mínima aproximadamente un 31 % superior para sujetos ≥ 75 años y una concentración mínima aproximadamente un 22 % inferior en sujetos < 65 años, en comparación con sujetos entre 65 y 75 años (ver secciones Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo). Insuficiencia hepática: No se apreció ningún cambio en la exposición a dabigatrán en 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) en comparación con 12 controles (ver secciones Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo). Peso corporal: Las concentaciones mínimas de dabigatrán fueron un 20 % inferiores en pacientes con un peso corporal >100 kg en comparación con 50-100 kg. La mayoría (80,8 %) de los sujetos estuvo en la categoría ≥ 50 kg y < 100 kg, sin haberse detectado ninguna diferencia clara (ver secciones Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los datos clínicos disponibles en pacientes ≤ 50 kg son limitados. Sexo: La exposición al principio activo en estudios de prevención primaria de TEV fue aproximadamente de un 40 % a un 50 % mayor en mujeres y no se recomienda ningún ajuste de la dosis.En pacientes con fibrilación auricular, las mujeres tuvieron de media unas concentraciones mínima y post-dosificación un 30 % mayores. No se requiere ajuste de dosis (ver sección Posología y forma de administración). Origen étnico: En lo referente a la farmacocinética y la farmacodinamia de dabigatrán, no se observaron diferencias interétnicas clínicamente significativas entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos. Interacciones farmacocinéticas: El profármaco dabigatrán etexilato, pero no así el dabigatrán, es un sustrato del transportador de eflujo gp-P. Por consiguiente, se ha investigado el uso concomitante de inhibidores del transportador de la gp-P (amiodarona, verapamilo, claritromicina, quinidina, dronedarona, ticagrelor y ketoconazol) e inductores (rifampicina) (ver secciones Posología y forma de administración, Advertencias y precauciones especiales de empleo y Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónInteracción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Los estudios de interacción in vitro no mostraron ninguna inhibición o inducción de las isoenzimas principales del citocromo P450. Ello se ha confirmado mediante estudios in vivo efectuados en voluntarios sanos, quienes no mostraron interacción alguna entre este tratamiento y los siguientes principios activos: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador gp-P) y diclofenaco (CYP2C9). Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad. Los efectos observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas fueron debidos al efecto farmacodinámico magnificado de dabigatrán. En cuanto a la fertilidad femenina se observó una reducción del número de implantaciones y un incremento de la pérdida preimplantacional a dosis de 70 mg/kg (5 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes). En ratas y conejos, a dosis tóxicas para las madres (de 5 a 10 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes) se observó una disminución del peso del feto y de la viabilidad junto con un aumento de las variaciones fetales. En estudios pre y post natales, se observó un aumento de la mortalidad fetal a dosis tóxicas para las hembras (una dosis correspondiente a un nivel de exposición plasmática 4 veces superior a la observada en pacientes). En estudios toxicológicos durante toda la vida en ratas y ratones, no se observó evidencia de potencial carcinogénico del dabigatrán hasta dosis máximas de 200 mg/kg.

Indicaciones.

PRADAXA®110mg y PRADAXA®75mg: Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programadas en ambos casos. PRADAXA®150mg y PRADAXA®110mg: Prevención del accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más de los siguientes factores de riesgo: Accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio o embolia sistémica (ES) previos. Fracción de eyección ventricular izquierda < 40%. Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart Association (NYHA). Edad ≥ 75 años. Edad ≥ 65 años asociada a uno de los siguientes: diabetes mellitus, enfermedad coronaria o hipertensión.

Dosificación.

Posología: para Pradaxa 75mg y Pradaxa 110mg: Prevención del tromboembolismo venoso (TEV): Pacientes tras una artroplastia de rodilla programada: La dosis recomendada de Pradaxa es de 220 mg una vez al día, administrados en 2 cápsulas de 110 mg. El tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 10 días en total. Pacientes tras una artroplastia de cadera programada: La dosis recomendada de Pradaxa es de 220 mg una vez al día, administrados en 2 cápsulas de 110 mg. El tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 28-35 días en total. Para los siguientes grupos, la dosis diaria recomendada de Pradaxa es de 150 mg administrados una vez al día en 2 cápsulas de 75 mg: Pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina (ClCr) 30-50 ml/min) [ver Insuficiencia renal (prevención de TEV)]. Pacientes que reciben verapamilo, amiodarona o quinidina de forma concomitante [ver Uso concomitante de Pradaxa con inhibidores de leves a moderados de la glicoproteína-P (gp-P), esto es amiodarona, quinidina o verapamilo (prevención de TEV)]. Pacientes de 75 años de edad o mayores [ver Pacientes de edad avanzada (prevención de TEV)]. En ambos casos, si la hemostasia no está asegurada, es necesario retrasar el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no se inicia el mismo día de la intervención quirúrgica, debe empezarse con 2 cápsulas una vez al día. Evaluación de la función renal (prevención de TEV):En todos los pacientes: Antes de iniciar el tratamiento con Pradaxa se debe evaluar la función renal calculando el aclaramiento de creatinina (ClCr), con el fin de excluir pacientes con insuficiencia renal grave(es decir, ClCr < 30 ml/min) (ver secciones Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas). Pradaxa está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave. También se debe evaluar la función renal cuando durante el tratamiento se sospeche de un disminución de la función renal (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y en caso de administración conjunta con determinados medicamentos). El método utilizado para estimar la función renal (ClCr en ml/min) durante el desarrollo clínico de Pradaxa fue el método de Cockcroft-Gault. La fórmula es la siguiente:

Este método es el que se recomienda cuando se evalúe el ClCr de los pacientes antes y durante el tratamiento con Pradaxa. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal (prevención de TEV): El tratamiento con Pradaxa en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) está contraindicado (ver sección Contraindicaciones). En pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 30-50 ml/min), la experiencia clínica es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es de 150 mg una vez al día, tomados en 2 cápsulas de 75 mg (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas). Uso concomitante de Pradaxa con inhibidores de leves a moderados de la glicoproteína-P (gp-P), esto es amiodarona, quinidina o verapamilo (prevención de TEV): Debe reducirse la dosis a 150 mg una vez al día, tomados en 2 cápsulas de 75 mg de Pradaxa en aquellos pacientes que reciban dabigatrán etexilato y amiodarona, quinidina o verapamilo de forma concomitante (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). En esta situación, Pradaxa y estos medicamentos se deben tomar a la vez. En pacientes con insuficiencia renal y tratados concomitantemente con dabigatrán etexilato y verapamilo, se debe considerar una reducción de la dosis de Pradaxa a 75 mg diarios (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Pacientes de edad avanzada (prevención de TEV): La experiencia clínica en pacientes de edad avanzada ( >75 años) es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es de 150 mg una vez al día, tomados en 2 cápsulas de 75 mg (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas). Puesto que la insuficiencia renal puede ser frecuente en pacientes de edad avanzada ( >75 años), antes de iniciar el tratamiento con Pradaxa se debe evaluar la función renal calculando el ClCr, con el fin de excluir pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, ClCr < 30 ml/min). Durante el tratamiento, también se debe evaluar la función renal en determinadas situaciones clínicas cuando se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación, con determinadas medicaciones concomitantes) (ver secciones Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia hepática (prevención de TEV): Los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas >2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) se excluyeron de los ensayos clínicos que investigaban la prevención del TEV tras una artroplastia de cadera o de rodilla programadas. No se dispone de experiencia en el tratamiento para esta subpoblación de pacientes y, por lo tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa en esta población (ver secciones Advertencias y Propiedades farmacocinéticas). Este medicamento está contraindicado en caso de insuficiencia hepática o de hepatopatía que pueda tener algun impacto en la supervivencia (ver sección Contraindicaciones). Peso (prevención de TEV): En pacientes con peso corporal < 50 kg o >110 kg la experiencia clínica con la posología recomendada es muy limitada. En base a los datos clínicos y farmacocinéticos disponibles el ajuste de dosis no es necesario (ver sección Propiedades farmacocinéticas) pero se recomienda una estrecha monitorización clínica (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Sexo (prevención de TEV): En base a los datos clínicos y farmacocinéticos disponibles, el ajuste de dosis no es necesario (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Cambio del tratamiento (prevención de TEV): Tratamiento con Pradaxa a un anticoagulante parenteral: Se recomienda esperar 24 horas después de la última dosis antes de cambiar de Pradaxa a un anticoagulante parenteral (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Anticoagulantes parenterales a Pradaxa: Dabigatrán etexilato se debe administrar 0-2 horas antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de discontinuación en caso de tratamientos continuos (p. ej. heparina no fraccionada intravenosa (HNF) (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Población pediátrica (prevención de TEV): Pradaxa no debe utilizarse en la población pediátrica para la indicación de prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla. Dosis olvidada (prevención de TEV): Se recomienda continuar con las dosis diarias restantes de dabigatrán etexilato a la misma hora del día siguiente. No se debe tomar una dosis doble para compensar dosis individuales olvidadas. Pradaxa 110 mg y 150 mg: Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo (Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) en fibrilación auricular): La dosis recomendada de Pradaxa es de 300 mg administrados en 1 cápsula de 150 mg dos veces al día. El tratamiento debe continuarse a largo plazo. Para los siguientes dos grupos, la dosis diaria recomendada de Pradaxa es de 220 mg administrados en una cápsula de 110 mg dos veces al día: Pacientes de 80 años de edad o mayores. Pacientes que reciben verapamilo de forma concomitante. Para los siguientes grupos, se debe seleccionar la dosis diaria de Pradaxa de 300 mg o de 220 mg en base a una evaluación individual del riesgo tromboembólico y del riesgo de hemorragia: Pacientes entre 75-80 años. Pacientes con insuficiencia renal moderada. Pacientes con gastritis, esofagitis o reflujo gastroesofágico. Otros pacientes con mayor riesgo de hemorragia. Ver más abajo y en las secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo, Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción, Propiedades farmacodinámicas y Advertencias y precauciones especiales de empleo. En caso de intolerancia al dabigatrán, se debe indicar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico para cambiarles a otras opciones de tratamiento alternativas para la prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica asociados a fibrilación auricular. Pacientes de edad avanzada (Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) en fibrilación auricular): Los pacientes entre 75-80 años deben tratarse con una dosis diaria de 300 mg, tomados en 1 cápsula de 150 mg dos veces al día. A criterio del médico, se puede considerar individualmente una dosis de 220 mg administrada en 1 cápsula de 110 mg dos veces al día cuando el riesgo tromboembólico es bajo y el riesgo de hemorragia es alto (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los pacientes de 80 años de edad o más deben tratarse con una dosis diaria de 220 mg administrados en una cápsula de 110 mg dos veces al día debido al mayor riesgo de hemorragia en esta población. Puesto que la insuficiencia renal puede ser frecuente en pacientes de edad avanzada ( >75 años), antes de iniciar el tratamiento con Pradaxa se debe evaluar la función renal calculando el ClCr, con el fin de excluir pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, ClCr < 30 ml/min). Durante el tratamiento, también se debe evaluar la función renal en determinadas situaciones clínicas cuando se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y con determinadas medicaciones concomitantes) (ver secciones Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con riesgo de hemorragia (Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) en fibrilación auricular): Los pacientes con un mayor riesgo de hemorragia (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo, Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción, Propiedades farmacodinámicas y Propiedades farmacocinéticas) deben someterse a una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de hemorragia o anemia). Se debe ajustar la dosis, a criterio del médico, tras la evaluación del beneficio y el riesgo potenciales para cada paciente a título individual. Una prueba de coagulación (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo) puede ayudar a identificar aquellos pacientes con un mayor riesgo de hemorragia causado por una exposición excesiva a dabigatrán. Cuando se identifique una exposición excesiva a dabigatrán en pacientes con un riesgo alto de hemorragia, se recomienda una dosis de 220 mg tomada en una cápsula de 110 mg dos veces al día. Cuando aparezca una hemorragia clínicamente relevante, se debe interrumpir el tratamiento. Para sujetos con gastritis, esofagitis o reflujo gastrointestinal, se puede considerar la dosis de 220 mg tomada en una cápsula de 110 mg dos veces al día debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal grave (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Evaluación de la función renal (Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) en fibrilación auricular): En todos los pacientes: Antes de iniciar el tratamiento con Pradaxa se debe evaluar la función renal calculando el aclaramiento de creatinina (ClCr), con el fin de excluir pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, ClCr < 30 ml/min) (ver secciones Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas). Pradaxa está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave. También se debe evaluar la función renal cuando durante el tratamiento se sospeche de una disminución de la función renal (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y en caso de administración conjunta con determinados medicamentos). Requerimientos adicionales en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y en pacientes de más de 75 años de edad: Durante el tratamiento con Pradaxa, se debe evaluar la función renal como mínimo una vez al año o más frecuentemente según se requiera en determinadas situaciones clínicas cuando se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse (por ejemplo hipovolemia, deshidratación y en caso de administración conjuntacon determinados medicamentos). El método utilizado para estimar la función renal (ClCr en ml/min) durante el desarrollo clínico de Pradaxa fue el método de Cockgroft-Gault. La fórmula es la siguiente:

Este método es el que se recomienda cuando se evalúe el ClCr de los pacientes antes y durante el tratamiento con Pradaxa. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal (Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) en fibrilación auricular): El tratamiento con Pradaxa en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) está contraindicado (ver sección Contraindicaciones). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr 50-≤ 80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 30-≤ 50 ml/min) la dosis recomendada de Pradaxa es también de 300 mg tomados en una cápsula de 150 mg dos veces al día. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de sangrado, se debe considerar una reducción de la dosis de Pradaxa a 220 mg tomados en una cápsula de 110 mg dos veces al día (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas). En pacientes con insuficiencia renal se recomienda una estrecha monitorización clínica. Uso concomitante de Pradaxa con inhibidores de leves a moderados de la glicoproteína-P (gp-P), esto es amiodarona, quinidina o verapamilo (Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) en fibrilación auricular): No es necesario ajustar la dosis para el uso concomitante con amiodarona o quinidina (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo, Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacocinéticas). En pacientes que reciben concomitantemente dabigatrán etexilato y verapamilo, la dosificación se debe reducir a 220 mg tomados en una cápsula de 110 mg dos veces al día (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). En esta situación, Pradaxa y verapamilo deben tomarse a la vez. Peso (Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) en fibrilación auricular): En base a los datos clínicos y farmacocinéticos disponibles, el ajuste de dosis no es necesario (ver sección Propiedades farmacocinéticas) pero se recomienda una estrecha monitorización clínica en pacientes con peso corporal < 50 kg (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Sexo (Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) en fibrilación auricular): En base a los datos clínicos y farmacocinéticos disponibles, el ajuste de dosis no es necesario (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia hepática (Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) en fibrilación auricular): Los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas >2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) se excluyeron del estudio que investigaba la prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica asociados a fibrilación auricular. No se dispone de experiencia en el tratamiento para esta subpoblación de pacientes y, por lo tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa en esta población (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas). Este medicamento está contraindicado en caso de insuficiencia hepática o de hepatopatía que pueda tener algun impacto en la supervivencia (ver sección Contraindicaciones). Cambio del tratamiento (Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) en fibrilación auricular): Tratamiento con Pradaxa a un anticoagulante parenteral: Se recomienda esperar 12 horas después de la última dosis antes de cambiar de dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Anticoagulantes parenterales a Pradaxa: Dabigatrán etexilato se debe administrar 0-2 horas antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de discontinuación en caso de tratamientos continuos (p. ej. heparina no fraccionada intravenosa (HNF)) (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Tratamiento con Pradaxa a antagonistas de la vitamina K (AVK): Se debe ajustar el tiempo de inicio del AVK en función del ClCr de la siguiente forma: ClCr ≥ 50 ml/min, iniciar AVK 3 días antes de suspender dabigatrán etexilato. ClCr ≥ 30- < 50 ml/min, iniciar AVK 2 días antes de suspender dabigatrán etexilato. Puesto que Pradaxa puede contribuir a un INR elevado, no se debe realizar la prueba del INR hasta que haga como mínimo 2 días que se ha suspendido Pradaxa. AVK a Pradaxa: Los AVK deben suspenderse. Se puede administrar dabigatrán etexilato tan pronto como el Ratio Internacional Normalizado (INR) sea < 2,0. Cardioversión (Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) en fibrilación auricular): Los pacientes pueden continuar con dabigatrán etexilato mientras están siendo cardiovertidos. Población pediátrica (Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) en fibrilación auricular): Pradaxa no debe utilizarse en la población pediátrica para la indicación de prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica asociados a fibrilación auricular no valvular. Dosis olvidada (Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) en fibrilación auricular): Se puede tomar una dosis olvidada de dabigatrán etexilato hasta 6 horas antes de la próxima dosis programada. A partir de 6 horas antes de la próxima dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada. No se debe tomar una dosis doble para compensar dosis individuales olvidadas. PRADAXA®110mg, PRADAXA®75mg y PRADAXA 150 mg: Forma de administración (Prevención de TEV y del Accidente cerebrovascular (ACV) en fibrilación auricular): Las cápsulas de Pradaxa deben tragarse enteras con agua, con o sin alimentos. Debe indicarse a los pacientes que no abran la cápsula debido a que el riesgo de hemorragia puede aumentar (ver secciones Propiedades farmacocinéticas y Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) (ver sección Posología y forma de administración). Hemorragia activa clínicamente significativa. Lesiones o enfermedades, si se consideran un factor de riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de várices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores. Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej. heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, apixabán, etc.) excepto bajo las circunstancias de cambio de tratamiento a o desde Pradaxa o cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia. Tratamiento concomitante con ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol, tacrolimus y dronedarona (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Prótesis valvulares cardíacas que requieran tratamiento anticoagulante (ver sección Propiedades farmacodinámicas).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Un total de 10.795 pacientes fueron tratados en 6 ensayos clínicos de prevención del TEV, controlados con comparador activo, con al menos una dosis del medicamento. De ellos, 6.684 fueron tratados con 150 mg ó 220 mg diarios de Pradaxa. En el estudio pivotal para investigar la prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular, un total de 12.042 pacientes fueron tratados con dabigatrán etexilato. De ellos, 6.059 fueron tratados con 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día, mientras que 5.983 recibieron dosis de 110 mg dos veces al día. En total, sobre un 9 % de los pacientes tratados para cirugía programada de reemplazo total de cadera o de rodilla (tratamiento a corto plazo hasta 42 días) y un 22 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica (tratamiento a largo plazo hasta 3 años) experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son episodios de sangrado, presentándose en total en aproximadamente un 14 % de pacientes tratados a corto plazo para cirugía programada de reemplazo total de cadera o de rodilla y un 16,5 % en pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica. Puesto que las poblaciones de pacientes tratadas para estas dos indicaciones no son comparables y los episodios de sangrado se distribuyen en varias clases de la Clasificación por Órganos y Sistemas, en las tablas 5 y 6 se incluye una descripción a modo de resumen de los sangrados mayores y cualquier sangrado divididos según la indicación. Aunque la frecuencia en los ensayos clínicos es baja, pueden producirse episodios de sangrado mayor o grave que, independientemente de su localización, pueden producir discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso producir la muerte. Tabla de reacciones adversas: La Tabla 4 muestra las reacciones adversas identificadas a partir de los estudios de prevención del TEV tras cirugía de reemplazo total de cadera o de rodilla y del programa de prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular clasificadas según el sistema de clasificación de órganos (COS)y el sistema de frecuencias siguiente: muy frecuentes ( >1/10), frecuentes ( >1/100 a < 1/10), poco frecuentes ( >1/1.000 a < 1/100), raras ( >1/10.000 a < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Prevención del TEV: Sangrado: La tabla 5 muestra el número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa sangrado durante el periodo de tratamiento de prevención del TEV en los dos ensayos clínicos principales, en relación a la dosis.

La definición de la reacción adversa sangrado mayor en los estudios RE-NOVATE y RE-MODEL fue la siguiente: sangrado mortal; sangrado clínicamente sintomático por encima de lo esperado y asociado a un descenso en la hemoglobina ≥ 20 g/l (correspondiente con 1,24 mmol/l) por encima de lo esperado; sangrado clínicamente sintomático por encima de lo esperado y que requiere una transfusión de ≥ 2 unidades de concentrado de eritrocitos o sangre total por encima de lo esperado; sangrado retroperitoneal, intracraneal, intraocular o intraespinal sintomático; sangrado que requiera el cese del tratamiento; sangrado que requiera una reintervención. Se requirió una prueba objetiva para un sangrado retroperitoneal (ultrasonidos o escáner de Tomografía Computerizada (TC)) y para un sangrado intracraneal e intraespinal (escáner TC o Resonancia Magnética Nuclear). Prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo: Sangrado: La tabla 6 muestra los episodios de sangrado divididos en sangrado mayor y cualquier sangrado, en el estudio pivotal para evaluar la prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular.

Se definió como sangrado mayor si cumplía uno o más de los siguientes criterios: Sangrado asociado a una reducción de la hemoglobina de como mínimo 20 g/l o que conduce a una transfusión de al menos 2 unidades de sangre total o concentrado de eritrocitos. Sangrado sintomático en un área u órgano críticos: intraocular, intracraneal, intraespinal o intramuscular con síndrome compartimental, sangrado retroperitoneal, sangrado intra-articular o sangrado pericardial. Los sangrados mayores se clasificaron como críticos si cumplían uno o más de los siguientes criterios: sangrado mortal, sangrado intracraneal sintomático, reducción de la hemoglobina de cómo mínimo 50 g/l, transfusión de al menos 4 unidades de sangre total o concentrado de eritrocitos, sangrado asociado a hipotensión que requiera el uso de medicamentos inotrópicos por vía intravenosa, sangrado que precise intervención quirúrgica. Los sujetos aleatorizados a recibir 110 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día o a 150 mg dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrados mortales y sangrados intracraneales significativamente más bajo en comparación con warfarina [p < 0,05]. Ambas dosis de dabigatrán etexilato tuvieron también un índice de sangrado total estadísticamente significativo más bajo. Los sujetos aleatorizados a recibir 110 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrados mayores significativamente más bajo en comparación con warfarina (cociente de riesgos 0,80 [p=0,0026]). Los sujetos aleatorizados a recibir 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrado GI significativamente más alto en comparación con warfarina (cociente de riesgos 1,47 [p=0,0008]). Este efecto se observó principalmente en pacientes ≥ 75 años. El beneficio clínico de dabigatrán, en relación con la prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica y el riesgo menor de HIC en comparación con warfarina, se preserva a lo largo de todos los subgrupos individuales, p. ej. insuficiencia renal, edad, uso de medicación concomitante como antiagregantes plaquetarios o inhibidores de la gp-P. Mientras que ciertos subgrupos de pacientes tienen un riesgo más alto de sangrado mayor cuando son tratados con un anticoagulante, el exceso de riesgo de sangrado para dabigatrán se debe al sangrado GI, típicamente observado en los primeros 3-6 meses tras el inicio del tratamiento con dabigatrán etexilato. Infarto de miocardio: En el estudio RE-LY, en comparación con warfarina, el índice anual de infarto de miocardio para dabigatrán etexilato aumentó de 0,64 % (warfarina) a 0,82 % (dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día)/ 0,81 % (dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día) (ver sección Propiedades farmacodinámicas).

Advertencias.

Insuficiencia hepática: Los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas >2 LSN se excluyeron de los ensayos clínicos que investigaban la prevención del TEV tras una artroplastia de cadera o de rodilla programadas así como también del estudio que investigaba la prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica asociados a fibrilación auricular. No se dispone de experiencia en el tratamiento para esta subpoblación de pacientes y, por lo tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa en esta población. Riesgo hemorrágico: Dabigatrán etexilato debe ser utilizado con precaución en aquellas situaciones en las que existe un riesgo elevado de hemorragia y en situaciones con uso concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia por inhibición de la agregación plaquetaria. La hemorragia puede ocurrir en cualquier punto durante el tratamiento con dabigatrán etexilato. Un descenso inexplicable en la hemoglobina y/o el hematocrito o en la presión arterial debe conducir a una búsqueda de la zona de sangrado. Factores como una función renal disminuida (30-50 ml/min ClCr), una edad ≥ 75 años, un bajo peso corporal < 50 kg o medicación concomitante con inhibidores de leves a moderados de la gp-P (p. ej. amiodarona, quinidina o verapamilo) están asociados a niveles plasmáticos de dabigatrán más altos (ver secciones Posología y forma de administración, Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacocinéticas). El uso concomitante de ticagrelor aumenta la exposición a dabigatrán y puede mostrar interacción farmacodinámica que puede resultar en un riesgo mayor de sangrado (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). En un estudio sobre la prevención del Accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, el dabigatrán etexilato se asoció a niveles más altos de sangrado gastrointestinal (GI) grave, que fueron estadísticamente significativos para 150 mg de dabigatrán etexilato administrado dos veces al día. Este mayor riesgo fue observado en las personas de edad avanzada (≥ 75 años). El uso de ácido acetilsalicílico (AAS), clopidogrel o antiinflamatorios no esteroideos (AINES), así como también la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico incrementan el riesgo de sangrado gastrointestinal. En estos pacientes con fibrilación auricular, se debe considerar una dosis de 220 mg de dabigatrán administrados en una cápsula de 110 mg dos veces al día y se deben seguir las recomendaciones posológicas indicadas en la sección Posología y forma de administración. Se puede considerar la administración de IBP para prevenir el sangrado gastrointestinal. El riesgo de sangrado puede aumentar en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRSNs) (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se recomienda una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) durante el periodo de tratamiento, especialmente si se combinan factores de riesgo (ver sección Propiedades farmacodinámicas). La Tabla 1 resume los factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Ver también las contraindicaciones en la sección Contraindicaciones.

La presencia de lesiones, enfermedades, procedimientos y/o tratamientos farmacológicos (como por ejemplo AINES, antiagregantes, ISRSs y ISRSNs, ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción) que aumentan significativamente el riesgo de sangrado mayor requiere una evaluación beneficio-riesgo cuidadosa. Pradaxa únicamente se debe administrar si el beneficio supera los riesgos del sangrado. En general, Pradaxa no requiere una monitorización rutinaria de la anticoagulación. Sin embargo, la medición de la anticoagulación debida a dabigatrán puede ser de ayuda para evitar una exposición excesiva a dabigatrán en presencia de factores de riesgo adicionales. La prueba de INR (tiempo de protrombina) es poco fiable en pacientes en tratamiento con Pradaxa y se han notificado aumentos de INR correspondientes a falsos positivos. Por tanto, no se deben realizar las pruebas de INR. El tiempo de trombina diluida (TTd), el tiempo de coagulación de ecarina (TCE) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) pueden proporcionar información útil pero estas pruebas no están estandarizadas y los resultados se deben interpretar con precaución (ver sección Propiedades farmacodinámicas). La Tabla 2 muestra los límites de las pruebas de coagulación en el valle que se pueden asociar a un mayor riesgo de hemorragia (ver sección Propiedades farmacodinámicas):

Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben discontinuar el tratamiento con Pradaxa (ver sección Contraindicaciones). En pacientes < 50 kg los datos disponibles son limitados (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Si se presentaran hemorragias graves, debe interrumpirse el tratamiento e investigarse la causa de la hemorragia (ver sección Sobredosis). Los medicamentos que pueden incrementar el riesgo de hemorragia no deben administrarse de forma concomitante con Pradaxa o deben ser administrados con precaución (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del Accidente cerebrovascular (ACV) isquémico agudo: Se puede considerar el uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del Accidente cerebrovascular (ACV) isquémico agudo si el paciente presenta un TTd, TCE (tiempo de coagulación de ecarina) o TTPa que no excede el LSN, de acuerdo con el intervalo de referencia local. Interacción con inductores de la gp-P: Se espera que la administración concomitante de inductores de la gp-P (tales como la rifampicina, la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), la carbamazepina o la fenitoína) cause una disminución de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán, y se deben evitar (ver secciones Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacocinéticas). Cirugía e intervenciones: Los pacientes tratados con dabigatrán etexilato que se deban someter a cirugía o procedimientos invasivos tienen mayor riesgo de hemorragia. Por tanto, las intervenciones quirúrgicas pueden requerir la discontinuación temporal de dabigatrán etexilato. Se debe tener precaución cuando se discontinúa el tratamiento temporalmente para intervenciones y una monitorización anticoagulante está justificada. El aclaramiento de dabigatrán en pacientes con insuficiencia renal puede alargarse (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Esto debe considerarse antes de cualquier intervención. En estos casos, una prueba de coagulación (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas) puede ayudar para determinar si la hemostasia continúa estando alterada. Fase preoperatoria: La Tabla 3 resume las pautas de discontinuación antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos.

Si es necesaria una intervención aguda, se debe discontinuar temporalmente el tratamiento con dabigatrán. La cirugía/intervención se deberá retrasar, si es posible, hasta al menos 12 horas después de la última dosis. Si la cirugía no se puede retrasar, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Este riesgo de hemorragia debe ser valorado frente a la urgencia de la intervención (para cardioversión, ver sección Posología y forma de administración). Anestesia espinal/anestesia epidural/punción lumbar: Procedimientos como la anestesia espinal pueden requerir una función hemostática completa. El riesgo de hematoma espinal o epidural puede verse incrementado en casos de punciones traumáticas o repetidas y por el uso prolongado de catéteres epidurales. Tras retirar el catéter, debe transcurrir un intervalo de al menos 2 horas antes de la administración de la primera dosis de dabigatrán etexilato. Estos pacientes requieren exploraciones frecuentes en cuanto a signos neurológicos y a síntomas de hematoma espinal o epidural. Pacientes post-quirúrgicos con mayor riesgo de sangrado: Los pacientes con riesgo de sangrado o los pacientes con riesgo de sobre-exposición, en particular aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 30-50 ml/min), deben ser tratados con precaución (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas). Reanudar el tratamiento cuando se alcance una hemostasia completa. Pacientes con riesgo de mortalidad quirúrgica alto y con factores de riesgo intrínseco de episodios tromboembólicos: Los datos de eficacia y seguridad de dabigatrán disponibles en estos pacientes son limitados y, por lo tanto, deben ser tratados con precaución. Cirugía de fractura de cadera: No se dispone de datos sobre el uso de Pradaxa en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos pacientes. Infarto de miocardio:En el estudio de fase III RE-LY (ver sección Propiedades farmacodinámicas), el índice global de infarto de miocardio (IM) fue de 0,82, 0,81 y 0,64 %/año para 110 mg de dabigatrán etexilato administrado dos veces al día, 150 mg de dabigatrán etexilato administrado dos veces al día y warfarina, respectivamente, un aumento numérico del riesgo relativo para dabigatrán de un 29 % y un 27 % en comparación con warfarina. Independientemente del tratamiento, el riesgo absoluto más alto de IM se observó en los siguientes subgrupos, con un riesgo relativo similar: pacientes con IM previo, pacientes ≥ 65 años con diabetes o enfermedad coronaria, pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda < 40 % y pacientes con insuficiencia renal moderada. Además, se observó un mayor riesgo de IM en pacientes que tomaban concomitantemente AAS y clopidogrel o clopidogrel solo. Colorantes: Las cápsulas duras de Pradaxa contienen el colorante amarillo anaranjado (E110), que puede producir reacciones alérgicas.

Interacciones.

Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios: No hay experiencia o ésta es limitada con los siguientes tratamientos que pueden aumentar el riesgo de sangrado cuando se utilicen de forma concomitante con Pradaxa: anticoagulantes como heparina no fraccionada

Medicamentos relacionados

Este es un listado de algunos de los medicamentos, fármacos relacionados con PRADAXA .

• ACTILYSE ( Activador recombinante del plasminógeno tisular humano )
• ARIXTRA ( Antitrombótico )
• CLENOX ( Anticoagulante, Antitrombótico )
• CLEXANE ( Antitrombótico )
• CUTENOX ( Antitrombótico )
• DALTEPARINA ( Antitrombótico )
• ELAXIM ( Tratamiento del infarto de miocardio agudo )
• ENOXANORTH ( Anticoagulante, Antitrombótico )
• HEMONOR ( Anticoagulante )
• HEMOVASS ( Anticoagulante )