TRIZIVIR

Abacavir. Lamivudina. Zidovudina. Antirretroviral. Tab. x 60.

Acción terapéutica.

Antiviral contra el HIV.

Propiedades.

Es un análogo de nucleósido, inhibidor de la transcriptasa inversa, que posee acción antiviral selectiva frente al HIV-1 y HIV-2, incluyendo aislados de HIV-1 resistentes a zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina y nevirapina. El mecanismo de acción en relación con el HIV consiste en la inhibición de la enzima transcriptasa inversa de HIV, lo cual da lugar a la terminación de la cadena de ácido nucleico y a la interrupción del ciclo de replicación viral. Abacavir mostró sinergia in vitroen combinación con zidovudina y nevirapina, pero no ha demostrado ser aditivo en combinación con lamivudina, didanosina, zalcitabina y stavudina. La resistencia a abacavir se desarrolla en forma relativamente lenta in vitroe in vivo,precisando múltiples mutaciones para alcanzar un incremento de ocho veces en la CI50 sobre el virus de tipo salvaje, el cual puede ser de un nivel clínicamente importante. Los aislados resistentes a abacavir pueden mostrar también una sensibilidad reducida a lamivudina, zalcitabina o didanosina, pero permanecen sensibles a zidovudina y stavudina. Abacavir penetra en el líquido cefalorraquídeo y ha demostrado reducir los niveles de RNA de HIV-1 en LCR. En combinación con otros antirretrovirales, puede desempeñar un papel en la prevención de complicaciones neurológicas relacionadas con el HIV y retrasar el desarrollo de su resistencia. Abacavir se absorbe bien y con rapidez tras la administración oral. Su biodisponibilidad absoluta oral en adultos es de un 83%. Los alimentos retrasaron la absorción y disminuyeron la Cmáx, pero no afectaron las concentraciones en plasma (AUC). Estudios realizados en pacientes infectados con HIV han demostrado buena penetración en el LCR con una relación LCR/AUC plasmática entre el 30% y el 44%. Abacavir se une sólo en forma moderada (aproximadamente un 50%) a las proteínas plasmáticas, lo que indica escasa probabilidad de interacciones medicamentosas por desplazamiento en la unión a proteínas plasmáticas. Abacavir se metaboliza de manera principal en el hígado, excretándose menos de un 2% de la dosis administrada por vía renal, como compuesto inalterado. Las principales vías metabólicas son la del alcohol-deshidrogenasa y por glucuronidación para producir el ácido 5'-carboxílico y el 5'-glucurónido, que representan alrededor del 66% de la dosis en orina. Tiene una semivida de aproximadamente 1,5 horas y luego de múltiples dosis de 300mg dos veces al día no se acumula. La eliminación tiene lugar luego del metabolismo hepático y la posterior aparición de metabolitos principalmente en la orina. Los metabolitos y el abacavir inalterado representan un 83% de la dosis administrada de abacavir en la orina, siendo el resto eliminado en las heces.

Indicaciones.

Infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) en adultos y niños.

Dosificación.

Adultos y adolescentes mayores de 12 años: 300mg dos veces al día. Niños de 3 meses a 12 años: 8mg/kg dos veces al día, hasta un máximo de 600mg diarios.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas comunicadas durante el tratamiento de la enfermedad por HIV con abacavir fueron similares en adultos y en niños. En el caso de muchos de estos efectos, no está claro si están relacionados con abacavir, con el amplio rango de fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad por HIV o si son consecuencia del proceso de la enfermedad. Las siguientes probablemente estén relacionadas con el fármaco: náuseas, vómitos, letargo, fatiga, fiebre, cefalea, diarrea y anorexia. En general las reacciones adversas han sido pasajeras y no limitantes del tratamiento. Hipersensibilidad: aproximadamente un 5% de los que recibieron abacavir desarrollaron una reacción de hipersensibilidad. Generalmente, los síntomas aparecen en las primeras 6 semanas y muy a menudo incluyeron fiebre, síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarreas y dolor abdominal), rash, y letargo o malestar. Otros síntomas pueden incluir mialgia, artralgias, edema y parestesia; los hallazgos físicos pueden incluir linfadenopatía y, en forma ocasional, lesiones de las membranas mucosas (conjuntivitis y ulceración de la boca) e hipotensión. Las alteraciones de laboratorio incluyen elevación de las pruebas de la función hepática o creatina-fosfocinasa, o linfopenia.

Precauciones y advertencias.

Aproximadamente un 5% de los pacientes desarrollan una reacción de hipersensibilidad. Se debe interrumpir el tratamiento si los niveles de transaminasas se elevan rápidamente y si aparece hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida. Carcinogénesis y mutagénesis: abacavir no resultó mutagénico. Embarazo y lactancia: no se ha demostrado su seguridad.

Interacciones.

Los estudios clínicos han demostrado que no se dan interacciones clínicamente significativas entre abacavir, zidovudina y lamivudina. El metabolismo de abacavir se ve alterado por la administración simultánea de etanol, originándose un incremento de alrededor de un 41% en el AUC.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a abacavir.

Sobredosificación.

No existe un antídoto conocido. Se han administrado dosis de hasta 1.800mg sin que se comunicaran reacciones adversas inesperadas.

Acción terapéutica.

Antiviral.

Propiedades.

La lamivudina es un agente antiviral con acción sobre el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1) y sobre el HIV-2. El mecanismo de acción de lamivudina se basa en la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos. Una vez ingresada en la célula, la molécula de lamivudina es transformada en lamivudina-5'-trifosfato, cuya vida media intracelular es de 10,5 a 15,5 horas; este metabolito no afecta de manera significativa la actividad polimerizante de la transcriptasa reversa del HIV, por lo que puede ser incorporada por esta enzima a la cadena de genoma de HIV en formación; la lamivudina-5'-trifosfato produce un extremo terminal carente del hidroxilo 3' necesario para agregar el siguiente nucleótido a la cadena, que resulta en la prematura culminación de la formación del genoma viral. La afinidad de la lamivudina-5'-trifosfato por la transcriptasa reversa es mayor que por la DNA polimerasa celular normal, lo que le otorga una acción selectiva (dosis dependiente) sobre los fragmentos de ácidos nucleicos virales. La lamivudina posee pocos efectos tóxicos sobre las líneas celulares semidiferenciadas de la médula ósea y sobre los linfocitos y macrófagos circulantes, por lo que posee un índice terapéutico elevado. La lamivudina se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad adulto 80-85%) y alcanza el pico máximo plasmático una hora después de la administración; la vida media es de 5 a 7 horas y el volumen de distribución es de 1,5 litros/kg. El 80% de la dosis se elimina por vía renal (secreción tubular activa), y el 10% se metaboliza en el hígado. La mala función renal requiere que se ajuste la dosis de lamivudina. La lamivudina atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza concentraciones aproximadamente equivalentes al 12% de la plasmática. Se ha verificado la seguridad de la combinación didanosina, zidovudina y lamivudina en el tratamiento de la infección por HIV.

Indicaciones.

Solo o como adyuvante en el tratamiento de los pacientes infectados por HIV.

Dosificación.

Adultos: 300mg de lamivudina por día, divididos en dos tomas, y asociados con 600mg/día de zidovudina (repartida en dos tomas). Niños: 8mg/kg/día de lamivudina, en dos tomas, hasta un máximo de 300mg/día de lamivudina, asociada con 360 a 720mg/m2de zidovudina por día (repartida en dos tomas). Dosis máxima de zidovudina 200mg cada 6 horas. En pacientes adultos con función renal alterada se procede como sigue: cuando el clearance de creatinina (CC) se encuentra entre 50 y 30ml/minuto, se sugiere una dosis inicial de 150mg de lamivudina y una dosis de mantenimiento de 150mg/día de lamivudina; cuando el CC se encuentra entre 30 y 5ml/minuto, se sugiere una dosis inicial de 150mg de lamivudina, pero no se recomiendan administraciones ulteriores de la droga; cuando el CC se encuentra por debajo de los 5ml/minuto, no se recomienda la administración de lamivudina. En pacientes pediátricos con compromiso renal se debe reducir proporcionalmente la dosis de lamivudina de acuerdo con lo enunciado para adultos.

Reacciones adversas.

En general es bien tolerada. Debido a que la lamivudina se usa generalmente asociada con zidovudina, se han registrado los siguientes eventos adversos que pueden ser adjudicados a la asociación o al estado patológico subyacente: pancreatitis, neuropatía periférica, malestar, fatiga, dolor abdominal, parestesia, exantema, cefalea, náusea, vómito, fiebre, diarrea. Pueden presentarse otros eventos debidos exclusivamente al componente zidovudina en la administración asociada (ver zidovudina).

Precauciones y advertencias.

Debe comunicarse a los pacientes que el uso de lamivudina y cualquier otro antirretroviral no impide la transmisión de la enfermedad (sida) por contactos sexuales, y por la contaminación con sangre. Administrar con precaución en pacientes con hepatopatía debida a virus B (HBV), debido al riesgo de hepatitis rebote a consecuencia del tratamiento con lamivudina. Al no existir pruebas concluyentes se recomienda no usar en mujeres embarazadas a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto. El amamantamiento debe suspenderse si la madre recibe la droga. La seguridad y eficacia de la droga en niños menores de 3 meses no ha sido establecida.

Interacciones.

La trimetoprima (constituyente del cotrimoxazol) causa una elevación leve de los niveles plasmáticos de lamivudina; sin embargo, no se requiere ajuste de dosis salvo en pacientes con función renal deteriorada. Existe posibilidad de interacción con otros fármacos de eliminación renal preferencial.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la lamivudina. En la administración conjunta con zidovudina deben observarse las contraindicaciones de ese fármaco.

Sobredosificación.

En experiencia accidental de sobredosis no se observaron efectos severos, y todos los pacientes se recuperaron favorablemente. El tratamiento debe ser sintomático.

Sinónimos.

AZT. Azidotimidina.

Acción terapéutica.

Antiviral sistémico.

Propiedades.

La zidovudina se fosforila en el interior de la célula a monofosfato de zidovudina por la timidincinasa celular; el monofosfato se convierte en difosfato por acción de la timidilatocinasa celular y luego se convierte en trifosfato por otras enzimas celulares. El trifosfato de zidovudina compite como sustrato con el trifosfato de timidina natural para incorporarse a las cadenas de DNA viral, que se están formando por acción de la transcriptasa inversa del retrovirus (DNA polimerasa dependiente de RNA). Una vez incorporado, el trifosfato de zidovudina interrumpe en forma prematura el crecimiento de la cadena de DNA, ya que el grupo 3'-azido impide nuevas uniones fosfodiéster-5'-3' y, por tanto, inhibe la división del virus. La afinidad de la zidovudina por la transcriptasa inversa del retrovirus es mayor que por la a-DNA-polimerasa humana y permite la inhibición selectiva de la replicación viral sin bloquear la replicación celular. En bajas concentraciones in vitroinhibe muchas cepas de enterobacterias; sin embargo, al parecer las bacterias desarrollan con rapidez resistencia a la zidovudina. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal tras la administración oral pero, debido al rápido metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad oral media de las cápsulas es 65%. Atraviesa la barrera hematoencefálica, se distribuye en el plasma y LCR (50% a 60% de la concentración plasmática, 4 horas después de administrar la dosis). Su unión a las proteínas es de 34% a 38%. Se metaboliza por glucuronización hepática y en el primer paso del metabolismo da lugar al metabolito inactivo GAZT (3'-azido-3'-desoxi-5'-O-b-D-glucopiranuranosil-timidina). Su vida media, en la forma oral, es de aproximadamente 1 hora, y el tiempo hasta la concentración sérica máxima es de media hora a una hora y media. Se elimina por vía renal (14% en forma inalterada) y su metabolito principal, GAZT, 74% se excreta en orina.

Indicaciones.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida o un recuento absoluto de linfocitos CD4 menor de 200/ml en sangre periférica antes del tratamiento. Pacientes con neumonía por Pneumocystis carinii(confirmada citológicamente).

Dosificación.

Cada 4 horas, 200mg de día y de noche. En pacientes con anemia se ha usado una dosis de 100mg cada 4 horas. Dosis límite: se han usado dosis de hasta 60mg/kg/día. En niños no se ha establecido la dosificación.

Reacciones adversas.

No se ha podido definir el perfil completo de estas reacciones, que pueden darse especialmente en el largo plazo. Sin embargo, pueden producirse más comúnmente con dosis elevadas. Los efectos más frecuentes son anemia y granulocitopenia. Estos están relacionados con el recuento de linfocitos CD4 (T4), la concentración de hemoglobina y con el recuento de granulocitos en el momento de entrar en el estudio, y directamente relacionados con la dosificación y con la duración del tratamiento. La anemia suele alcanzar importancia después de 4 a 6 semanas de tratamiento. Pueden aparecer fiebre, escalofríos, dolor de garganta, hemorragia o hematomas no habituales, diarrea, cefaleas, anorexia, náuseas, rash cutáneo, ansiedad, confusión, dificultad para dormir o vómitos.

Precauciones y advertencias.

Es importante no tomar otros medicamentos sin consultar al médico. Evitar el contacto sexual y usar preservativos para evitar la transmisión del virus del sida. No compartir las agujas. No se ha demostrado que cause efectos adversos al feto. Debe interrumpirse la lactación al empezar el tratamiento con zidovudina. Puede dar mayor incidencia de infección microbiana, retraso en la cicatrización y hemorragia gingival. También puede producir cambios en el sabor, edema de labios o lengua y erosiones yugales.

Interacciones.

Inhiben la glucuronización hepática de la zidovudina los siguientes medicamentos: paracetamol, ácido acetilsalicílico, benzodiazepinas, indometacina, morfina o sulfamidas; por lo tanto, debe evitarse el uso simultáneo ya que puede potenciarse la toxicidad por zidovudina. El aciclovir puede producir neurotoxicidad, caracterizada por letargo y fatiga. El probenecid puede inhibir competitivamente la glucuronización hepática y disminuir la excreción renal de zidovudina, lo que da lugar a mayores concentraciones séricas de esta droga, una mayor vida media de eliminación y mayor riesgo de toxicidad. Pueden aumentar los efectos depresores de la médula ósea cuando se realiza radioterapia en forma simultánea con zidovudina o se administran fármacos depresores de la médula ósea o que produzcan discrasias sanguíneas.

Contraindicaciones.

Se evaluará la relación riesgo-beneficio en pacientes con depresión de la médula ósea, deficiencia de ácido fólico, deficiencia de vitamina B12y disfunción hepática o renal.