ONBRIZE BREEZHALER

Agonista adrenérgico b2 de acción prolongada.

Composición.

Forma farmacéutica: Polvo para inhalación, cápsulas duras. 150 mg: Sobre la cápsula incolora y transparente figuran el código de producto "IDL 150" impreso en negro por encima de una raya del mismo color, y el logotipo del laboratorio farmacéutico impreso en negro por debajo de ella. 300 mg: Sobre la cápsula incolora y transparente figuran el código de producto "IDL 300" impreso en azul por encima de una raya del mismo color, y el logotipo del laboratorio farmacéutico impreso en azul por debajo de ella. Sustancia farmacéutica 150 mg de polvo para inhalación, cápsulas duras. Cada cápsula contiene 194 mg de maleato de indacaterol, equivalentes a 150 mg de indacaterol. La dosis administrada (la emitida por la boquilla del inhalador Onbrize Breezhaler) es de 120 mg de indacaterol. 300 mg de polvo para inhalación, cápsulas duras. Cada cápsula contiene 389 mg de maleato de indacaterol, equivalentes a 300 mg de indacaterol. La dosis administrada (la emitida por la boquilla del inhalador Onbrize Breezhaler) es de 240 mg de indacaterol. Puede que ciertas dosis y formas galénicas no estén disponibles en todos los países. Principio activo: Indacaterol. Excipientes: Lactosa monohidrato.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Agonista beta2-adrenérgico de larga duración, código ATC: R03AC18. Mecanismo de acción: Los efectos farmacológicos de los agonistas de los adrenorreceptores b2, son atribuibles, al menos en parte, a la estimulación de la adenil-ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en 3',5'-monofosfato de adenosina (AMP) cíclico (monofosfato cíclico). Al aumentar los niveles de AMP cíclico, causa relajación del músculo liso bronquial. Estudios in vitro han demostrado que indacaterol, un agonista beta2-adrenérgico de larga duración, tiene una actividad agonista en los adrenorreceptores 2 que es más de 24 veces superior a la observada en los b1 y 20 veces mayor que la registrada en los receptores b3. Cuando se inhala, el indacaterol actúa localmente en los pulmones como broncodilatador. El indacaterol es un agonista parcial del receptor b2-adrenérgico humano con una potencia de orden nanomolar. En bronquios humanos aislados, la actividad del indacaterol se inicia rápidamente y es prolongada. Aunque los receptores b2 son los receptores adrenérgicos predominantes en el músculo liso bronquial y los receptores b1 son los predominantes en el corazón humano, en este órgano existen también receptores b2-adrenérgicos que representan entre el 10 y el 50% del total de los receptores adrenérgicos. No se conoce con exactitud la función de los receptores b2- adrenérgicos en el corazón, pero su presencia plantea la posibilidad de que incluso los agonistas b2-adrenérgicos altamente selectivos tengan efectos cardíacos. Farmacodinamia: Efectos farmacodinámicos: La administración de 150 y 300 microgramos de Onbrize Breezhaler una vez al día, mejoró la función pulmonar de forma clínicamente significativa (medida como el volumen expiratorio forzado durante el primer segundo, FEV1) a lo largo de 24 horas en varios ensayos clínicos de eficacia y farmacodinamia. Se produjo un inicio rápido de la acción en los 5 minutos siguientes a la inhalación, con un incremento del FEV1 con respecto al valor basal de 110 - 160 ml, comparable al efecto de 200 microgramos de salbutamol, agonista beta2 de acción rápida, y significativamente más rápido que 50/500 microgramos de salmeterol/fluticasona. Los valores máximos promedio del FEX1 respecto al valor basal fueron de 250-330ml en el estado estacionario. El efecto broncodilatador no dependía de la hora de administración, mañana o tarde. Onbrize Breezhaler demostró que reducía la hiperinsuflación pulmonar, dando como resultado un aumento de la capacidad inspiratoria durante el ejercicio y en reposo, comparado con placebo. Efectos sobre la electrofisiología cardíaca: En un ensayo doble ciego controlado con placebo y fármaco activo (moxiflacino) de dos semanas de duración en 404 voluntarios sanos, que recibieron dosis múltiples de 150 microgramos, 300 microgramos y 600 microgramos, la prolongación media máxima observada (intervalo de confianza del 90%) del intervalo QTCF (en milisegundos) fue de 2,66 (0,55, 4,77) 2,98 (1,02, 4,93) y 3,34 (0,86, 5,82), respectivamente. Ello demuestra que, a las dosis terapéuticas recomendadas o dos veces la dosis máxima recomendada, el medicamento no tiene potencial arritmogénico relacionado con la prolongación del intervalo QT. No hubo evidencia de una relación entre la concentración y el QTC delta en el intervalo de dosis estudiado. En un ensayo de fase III, doble ciego, controlado con placebo, de 26 semanas de duración y con 605 pacientes con EPOC, se demostró que no hubo diferencias clínicamente relevantes en el desarrollo de acontecimientos arritmogénicos durante el seguimiento de 24 horas al inicio del ensayo y hasta tres veces durante el periodo de tratamiento de 26 semanas, entre los pacientes que recibieron las dosis recomendadas de Onbrize Breezhaler y aquellos pacientes que recibieron placebo o tiotropio. Eficacia clínica y seguridad: El programa de desarrollo clínico incluyó varios ensayos controlados y randomizados en pacientes con diagnóstico clínico de EPOC, uno de 12 semanas, dos o seis meses (uno de los cuales con fase de extensión de un año para evaluar la seguridad y tolerabilidad) y uno de un año. Los ensayos incluyeron determinaciones de la función pulmonar y resultados de salud tales como disnea, exacerbaciones y aspectos de calidad de vida relacionados con la salud. Función pulmonar: La administración una vez al día de 150 microgramos y 300 microgramos de Onbrize Breezhaler, demostró mejorías clínicamente significativas de la función pulmonar. La variable principal a las 12 semanas (FEV1 valle a las 24 horas) mostró un incremento de 130-180 ml respecto a placebo (p < 0,001) con la dosis de 150 microgramos y un incremento de 60 ml respecto a 50 microgramos de salmeterol dos veces al día (p < 0,001). Con la dosis de 300 microgramos se produjo un incremento de 170-180 ml respecto a placebo (p < 0,001) y de 100 ml respecto a 12 microgramos de formoterol administrados dos veces al día (p < 0,001). Ambas dosis produjeron un incremento de 40 - 50 ml, en un ensayo abierto, comparado con una dosis de 18 microgramos una vez al día de tiotropio (150 microgramos, p= 0,004; 300 microgramos, p=0,01). El efecto broncodilatador a las 24 horas de Onbrize Breezhaler se mantuvo desde la primera dosis hasta un año de tratamiento sin signos de pérdida de eficacia (taquifilaxia). Beneficios sintomáticos: Ambas dosis demostraron una mejoría estadísticamente significativa en el alivio de los síntomas (Tabla 2) frente a placebo con respecto a la disnea y estados de salud (evaluados mediante el Indice Transicional de Disnea (ITD) y el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ), respectivamente). La magnitud de la respuesta fue generalmente superior a la observada con comparadores activos (Tabla 2). Además, los pacientes tratados con Onbrize Breezhaler necesitaron significativamente menos medicación de rescate, disfrutaron de más días sin requerir medicación de rescate comparado con placebo y presentaron un porcentaje significativamente mayor de días sin síntomas diurnos. El análisis de la eficacia conjunto de 6 meses de tratamiento demostró que la tasa de exacerbaciones de EPOC fue inferior, de forma estadísticamente significativa, respecto a la de placebo. La comparación del tratamiento con respecto a placebo mostró una relación de tasas de 0,68 (95%CI [0,47, 0,98]; valor-p 0,036) y 0,74 (95%CI [0,56, 0,96]; valor-p 0,026) para 150 microgramos y 300 microgramos respectivamente. Se dispone de experiencia limitada sobre el tratamiento en individuos de descendencia africana.

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Onbrize Breezhaler en los diferentes grupos de la población pediátrica en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Farmacocinética: Indacaterol es una molélcula quiral con configuración-R. Los datos farmacocinéticos se obtuvieron de un número de ensayos clínicos realizados en voluntarios sanos y pacientes con EPOC. Absorción: La mediana del tiempo transcurrido hasta alcanzar las concentraciones séricas máximas de indacaterol fue de 15 minutos aproximadamente tras la inhalación de dosis únicas o repetidas. La exposición sistémica al indacaterol aumentó al aumentar la dosis (de 150 mg a 600 mg) de manera proporcional a ésta. La biodisponibilidad absoluta del indacaterol después una dosis inhalada fue de una media del 43 al 45%. La exposición sistémica es consecuencia de una absorción mixta, pulmonar y gastrointestinal, el 75% aproximadamente de la exposición sistémica fue por absorción pulmonar y el 25% aproximadamente por absorción gastrointestinal. Las concentraciones séricas de indacaterol aumentaron con la administración de dosis únicas diarias repetidas. El estado estacionario se alcanzó entre los 12 y 14 días. La tasa de acumulación media de indacaterol, es decir, el AUC durante el período de dosificación de 24 horas en el Día 14 comparado con el Día 1, se encontró comprendido entre 2,9 y 3,5 para dosis únicas diarias inhaladas entre 150 microgramos y 600 microgramos. Distribución: Tras la infusión intravenosa, el volumen de distribución del indacaterol durante la fase de eliminación terminal fue de 2557 litros, lo que indica una distribución muy amplia. La unión in vitro a proteínas séricas y plasmáticas humanas estaba comprendida entre el 94,1 - 95,3% y entre el 95,1 - 96,2%, respectivamente. Biotransformación: Tras la administración oral de indacaterol radiomarcado en un ensayo ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) en humanos, el indacaterol inalterado fue el principal componente en el suero, y representaba aproximadamente un tercio del total del AUC de 24 horas relacionada con el fármaco. El metabolito más abundante en el suero fue un derivado hidroxilado. Otros metabolitos importantes fueron O-glucurónidos fenólicos del indacaterol y el indacaterol hidroxilado. Se identificaron, asimismo, otros metabolitos: un diastereoisómero del derivado hidroxilado, un N-glucurónido del indacaterol y productos C- y N-desalquilados. Los estudios in vitro indicaron que la UGT1A1 es la única isoenzima de la UGT que metabolizó el indacaterol al O-glucurónido fenólico. Se hallaron metabolitos oxidativos en incubaciones con CYP1A1, CYP2D6 y CYP3A4 recombinantes. Se concluyó que CYP3A4 es la principal isoenzima responsable de la hidroxilación del indacaterol. Otros estudios in vitro indicaron que el indacaterol es un sustrato de baja afinidad de la bomba de flujo P-gp. Eliminación: En los ensayos clínicos en los que se recogieron muestras de orina, la cantidad de indacaterol que se excretaba inalterado por vía renal era generalmente inferior al 2% de la dosis. La depuración renal del indacaterol estaba comprendida, en promedio, entre 0,46 y 1,20 l/h. Comparada con la depuración sérica del indacaterol, de 23,3 l/h, es evidente que la depuración renal desempeña un papel menor (aproximadamente entre el 2 y el 5% de la depuración sistémica) en la eliminación del indacaterol disponible sistémicamente. En un ensayo ADME en humanos en el que se administró indacaterol por vía oral, predominó la vía de excreción fecal sobre la urinaria. El indacaterol se excretó principalmente en las heces humanas como fármaco original inalterado (el 54% de la dosis) y, en menor grado, como metabolitos de indacaterol hidroxilado (23% de la dosis). El balance de masas fue completo con ≥ 90% de la dosis recuperada en las excretas. Las concentraciones séricas de indacaterol descendieron de manera multifásica, con una semivida terminal media comprendida entre 45,5 y 126 horas. La semivida efectiva, calculada a partir de la acumulación de indacaterol tras dosis repetidas, estaba comprendida entre 40 y 52 horas, lo cual es consistente con el tiempo observado para alcanzar el estado estacionario de aproximadamente 12 a 14 días. Poblaciones especiales: Un análisis farmacocinético de la población mostró que no existe un efecto clínicamente relevante de la edad (adultos hasta 88 años), sexo, peso (32 - 168 Kg) o raza sobre la farmacocinética de indacaterol. No indicó ninguna diferencia entre subgrupos étnicos en esta población. Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada no mostraron cambios relevantes en la Cmáx o el AUC del indacaterol, ni la unión a proteínas difirió entre dichos pacientes y los controles sanos. No se realizaron ensayos en sujetos con insuficiencia hepática grave. Debido a la muy escasa contribución de la vía renal a la eliminación total del organismo, no se realizó un ensayo en sujetos con insuficiencia renal. Datos preclínicos sobre seguridad: Los efectos sobre el sistema cardiovascular atribuibles a las propiedades agonistas beta2 de indacaterol incluyeron taquicardia, arritmias y lesiones miocárdicas en perros. En roedores se observó una leve irritación de las fosas nasales y laringe. Todos estos hallazgos se observaron con exposiciones suficientemente superiores a las esperadas en humanos. Aunque el indacaterol no afectó a la capacidad reproductora general en un estudio de fertilidad en ratas, se observó un descenso en el número de descendientes de la progenie F1 en un estudio peri y post-desarrollo a una exposición 14 veces mas elevada que en humanos tratados con Onbrize Breezhaler. Indacaterol no fue embriotóxico o teratogénico en ratas o conejos. Los estudios de genotoxicidad no revelaron ningún poder mutagénico o clastogénico. Se evaluó la carcinogenicidad en un estudio de dos años en ratas y en un estudio transgénico de seis meses en ratones. El aumento de la incidencia de leiomiomas de ovarios benignos e hiperplasia focal del músculo liso de ovarios en ratas fue consistente con hallazgos similares observados con otros agonistas beta2-adrenérgicos. No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratones. En estos estudios, las exposiciones sistémicas (AUC) en ratas y ratones a niveles de efecto adverso no observable fueron como mínimo 7 y 49 veces superiores, respectivamente, a las observadas en humanos tratados con Onbrize Breezhaler una vez al día a las dosis de 300 microgramos.

Indicaciones.

Onbrize Breezhaler está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Dosificación.

Adultos:La posología recomendada para Onbrize Breezhaler consiste en la inhalación una vez al día del contenido de una cápsula de 150 mg utilizando el inhalador Onbrize Breezhaler. La dosis sólo debe aumentarse por prescripción facultativa. Se ha demostrado que la inhalación una vez al día del contenido de una cápsula de 300 mg utilizando el inhalador Onbrize Breezhaler ofrece beneficios clínicos adicionales en algunos pacientes, por ejemplo, en lo que concierne a la dificultad para respirar, especialmente en los pacientes afectados de EPOC grave. La dosis máxima es de 300 mg una vez al día. Onbrize Breezhaler debe administrarse a la misma hora cada día. Si se olvida una dosis, la próxima dosis debe administrarse al día siguiente a la hora habitual. Población de edad avanzada: La concentración plasmática máxima y la exposición sistémica global aumentan con la edad pero no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Población pediátrica: No existe una recomendación de uso específica para Onbrize Breezhaler en la población pediátrica (menores de 18 años). Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se dispone de datos sobre el uso de Onbrize Breezhaler en pacientes con insuficiencia hepática grave. Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. odo de administración: Las cápsulas de Onbrize Breezhaler sólo deben administrarse por vía inhalatoria oral y utilizando exclusivamente el inhalador Onbrize Breezhaler. Las cápsulas de Onbrize Breezhaler no deben ingerirse.

Contraindicaciones.

Onbrize Breezhaler está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al indacaterol o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad:Las reacciones adversas más frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis (14,3%), infección de las vías respiratorias altas (14,2%), tos (8,2%), cefalea (3,7%) y espasmos musculares (3,5%). La gran mayoría fueron de carácter leve o moderado y su frecuencia disminuyó al continuar el tratamiento. A las dosis recomendadas, el perfil de seguridad de Onbrize Breezhaler en pacientes con EPOC pone de manifiesto unos efectos sistémicos carentes de significación clínica debidos a la estimulación b2-adrenérgica. La variación media de la frecuencia cardíaca fue inferior a un latido por minuto, y la taquicardia fue infrecuente y similar a la registrada en el grupo placebo. No se detectaron prolongaciones significativas del intervalo QTcF en comparación con el placebo. La frecuencia de intervalos QTcF apreciablemente prolongados [es decir, >450 ms (hombres) y >470 ms (mujeres)] y las notificaciones de hipocaliemia fueron similares a las registradas con placebo. La variación media de las alteraciones máximas de la glucemia resultaron similares con Onbrize Breezhaler y con placebo. Resumen tabulado de las reacciones adversas:El programa de desarrollo clínico de fase III de Onbrize Breezhaler incluyó pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC entre moderada y grave. En él se han tratado 4.764 pacientes con dosis de indacaterol de hasta dos veces las dosis máxima recomendada y hasta un año de tratamiento. De estos pacientes, 2.611 recibieron 150 microgramos una vez al día y 1.157 recibieron 300 microgramos una vez al día. Aproximadamente el 41% de los pacientes padecían EPOC grave. La media de edad de los pacientes era 64 años, con un 48% de los pacientes de 65 años o mayores, y la mayoría (80%) de raza caucásica. Las reacciones adversas de la tabla 1 se citan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA de la base de datos de seguridad de EPOC. Dentro de cada clase de órganos, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia de acuerdo con la convención siguiente (CIOMS III): Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (≥1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: En ensayos clínicos de fase III, profesionales sanitarios observaron que durante las visitas, una media del 17-20% de los pacientes presentaba una tos esporádica que solía aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalación y generalmente duraba 5 segundos (aproximadamente 10 segundos en fumadores). Se observó con mayor frecuencia en mujeres que en hombres y en fumadores que en exfumadores. En general, esta tos que aparecía tras la inhalación se toleraba bien, y no obligó a ningún paciente a discontinuar el ensayo con las dosis recomendadas (la tos es un síntoma de EPOC y únicamente el 8.2% de los pacientes describieron la tos como reacción adversa). No existe evidencia de que la tos que aparece tras la inhalación se asocie al broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o pérdida de eficacia.

Advertencias.

Asma: Onbrize Breezhaler no debe utilizarse en el asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo en esta indicación. Hipersensibilidad: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediata tras la administración de Onbrize Breezhaler. Si se producen signos que sugieran una reacción alérgica (en particular, dificultad para respirar o tragar, hinchazón de la lengua, labios y cara, urticaria, erupción cutánea), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Onbrize Breezhaler e instaurar una terapia alternativa. Broncoespasmo paradójico: Como ocurre con otros tratamientos inhalatorios, la administración de Onbrize Breezhaler puede causar un broncoespasmo paradójico que puede ser amenazante para la vida. En caso de producirse, deberá interrumpirse de inmediato la administración de Onbrize Breezhaler y se instaurará un tratamiento alternativo. Agravamiento de la enfermedad: Onbrize Breezhaler no está indicado para el tratamiento de los episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate. Si la EPOC se agrava durante el tratamiento con Onbrize Breezhaler, se debe evaluar de nuevo al paciente y al régimen de tratamiento de la EPOC. No es adecuado aumentar la dosis diaria de Onbrize Breezhaler por encima de la dosis máxima de 300 microgramos. Efectos sistémicos: Aunque no suelen observarse efectos clínicamente significativos sobre el sistema cardiovascular después de administrar Onbrize Breezhaler en las dosis recomendadas, tal como ocurre con otros agonistas b2-adrenérgicos, el indacaterol debe utilizarse con cautela en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardíacas e hipertensión), con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas b2-adrenérgicos. Efectos cardiovasculares: Al igual que otros agonistas b2-adrenérgicos, el indacaterol puede tener efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pacientes, determinado por el incremento de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea y/o los síntomas. Si aparecen estos efectos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Se ha observado, asimismo, que los agonistas b-adrenérgicos producen alteraciones en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T y depresión del segmento ST, si bien se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. No se han observado efectos clínicamente relevantes sobre la prolongación del intervalo QTc en ensayos clínicos con Onbrize Breezhaler a las dosis terapéuticas recomendadas. Hipocaliemia: Los agonistas b2-adrenérgicos pueden inducir en algunos pacientes una hipocaliemia significativa, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio sérico es generalmente transitorio y no requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipocaliemia puede acentuarse por la hipoxia y el tratamiento concomitante (véase Interacciones), lo que puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardíacas. Hiperglucemia: La inhalación de dosis elevadas de agonistas b2-adrenérgicos puede inducir un aumento de la glucosa plasmática. Tras al inicio del tratamiento con Onbrize Breezhaler, debe vigilarse estrechamente los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos. Durante los ensayos clínicos, se observó por lo general una mayor frecuencia (1-2%) de alteraciones clínicamente considerables de la glucemia en los pacientes tratados con Onbrize Breezhaler a las dosis recomendadas que con placebo. No se ha investigado el uso de Onbrize Breezhaler en pacientes con diabetes mellitus no controlada.

Interacciones.

Agentes Simpaticomiméticos: La administración concomitante de otros agentes simpaticomiméticos (solos o como integrantes de un tratamiento de combinación) puede potenciar los efectos adversos de Onbrize Breezhaler. Onbrize Breezhaler no debe utilizarse junto con otros agonistas b2-adrenérgicos de larga duración ni con medicamentos que los contengan. Tratamiento hipocaliémico: La administración concomitante de tratamiento hipocaliémico con derivados de la metilxantina, corticoides o diuréticos no ahorradores de potasio puedens intensificar el posible efecto hipocaliémico de los agonistas b2-adrenérgicos, por lo tanto se debe utilizar con precaución (véase Advertencias). Bloqueantes beta-adrenérgicos: Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas b2-adrenérgicos. Por ello, no debe administrarse Onbrize Breezhaler junto con bloqueantes beta-adrenérgicos (incluidos los colirios) a menos que su uso esté claramente justificado. Cuando sean necesarios, es preferible utilizar bloqueantes beta-adrenérgicos cardioselectivos, aunque éstos también deben administrarse con precaución. Interacciones asociadas al metabolismo y a transportadores: La inhibición de los agentes principales del metabolismo de indacaterol, el CYP3A4 y la glucoproteína P (P-gp), aumenta hasta dos veces la exposición sistémica del fármaco. La magnitud de la exposición aumenta debido a las interacciones, si bien no afecta la seguridad de acuerdo con la experiencia adquirida con el tratamiento con Onbrize Breezhaler en los ensayos clínicos de hasta un años de duración y utilizando dosis de hasta el doble de la dosis máxima terapéutica recomendada. No se han observado interacciones entre Onbrize Breezhaler y medicamentos administrados conjuntamente. Los estudios in vitro indican que el indacaterol presenta una capacidad insignificante de provocar interacciones metabólicas con medicamentos en los niveles de exposición sistémica que se alcanzan en la práctica clínica. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No existen datos sobre la utilización de Onbrize Breezhaler en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción a una exposición clínicamente relevante. Al igual que otros agonistas b2-adrenérgicos, Onbrize Breezhaler puede inhibir el parto debido al efecto relajante sobre el músculo liso uterino. Onbrize Breezhaler solo debe utilizarse durante el embarazo si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales. Lactancia: Se desconoce si indacaterol/metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos/toxicológicos disponibles en animales muestran que indacaterol/ metabolitos se excretan en la leche. No se puede excluir el riesgo en lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Onbrize Breezhaler tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fecundidad: Se ha observado en ratas un descenso en la tasa de embarazos. Sin embargo, se considera improbable que la inhalación de indacaterol a las dosis máximas recomendadas afecte la reproducción o fertilidad en seres humanos. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Onbrize Breezhaler sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Incompatibilidades.

No procede.

Conservación.

Véase el envase exterior. No debe utilizarse Onbrize Breezhaler después de la fecha de caducidad que figura en el envase. No conservar a temperatura superior a 30°C. Las cápsulas deben conservarse siempre en el blíster para protegerlas de la humedad y extraerlas solo inmediatamente antes de usar. Onbrize Breezhaler debe conservarse fuera del alcance y la vista de los niños. Vida útil: 2 años. Instrucciones especiales de uso y manipulación: Las instrucciones sobre la correcta administración y uso del producto figuran en el apartado Dosificación.

Sobredosificación.

En pacientes con EPOC, dosis únicas 10 veces superiores a la dosis terapéutica máxima recomendada se asociaron a un aumento moderado de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea sistólica y el intervalo QTc. Es probable que una sobredosis de indacaterol cause exageradamente los efectos típicos de los estimulantes b2-adrenérgicos, es decir, taquicardia, temblor, palpitaciones, cefalea, náuseas, vómitos, mareo, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipocaliemia e hiperglucemia. Está indicado prescribir tratamiento sintomático y de soporte. En los casos graves se debe hospitalizar al paciente. Se debe considerar la posibilidad de emplear betabloqueantes cardioselectivos, pero sólo bajo la supervisión de un médico y con suma precaución ya que los bloqueantes b-adrenérgicos pueden provocar broncoespasmo.

Información al paciente.

En esta sección del prospecto se explica el uso y mantenimiento del inhalador Onbrize Breezhaler. Por favor, lea y siga al pie de la letra estas instrucciones. Si tiene dudas, consulte a su médico o farmacéutico. Su caja de Onbrize Breezhaler:

Cada caja de Onbrize Breezhaler contiene: un inhalador Onbrize Breezhaler blísteres que contienen cápsulas de Onbrize Breezhaler para utilizarlas en el inhalador No ingiera las cápsulas de Onbrize Breezhaler: El inhalador Onbrize Breezhaler le permite inhalar el medicamento contenido en una cápsula de Onbrize Breezhaler. Utilice únicamente el inhalador Onbrize Breezhaler incluido en esta caja. No utilice las cápsulas de Onbrize Breezhaler con ningún otro inhalador, y no utilice el inhalador Onbrize Breezhaler para tomar ningún otro medicamento en cápsulas. Cómo utilizar el inhalador: Retire el capuchón protector.

Abra el inhalador: Sujete firmemente la base del inhalador e incline la boquilla para abrirlo.

Prepare la cápsula: Inmediatamente antes de su uso, con las manos secas extraiga una cápsula del blíster.

Introduzca la cápsula: Coloque la cápsula en el compartimento correspondiente. No coloque nunca la cápsula directamente en la boquilla.

Cierre el inhalador: Cierre por completo el inhalador. Deberá oír un "clic" en el momento en que se cierre totalmente. Perfore la cápsula: Sujete el inhalador en posición vertical con la boquilla hacia arriba. Presione a fondo ambos pulsadores una vez. Deberá oír un "clic" en el momento en que se perfore la cápsula. No presione más de una vez los pulsadores.

Suelte del todo los pulsadores.

Espire (expulse el aire): Antes de introducir la boquilla en la boca, espire (expulse el aire) profundamente. No sople nunca dentro de la boquilla.

Inhale el medicamento: Antes de inspirar (tomar aire), introduzca la boquilla en la boca y cierre los labios firmemente en torno a ella. Sujete el inhalador con los pulsadores situados a la derecha y a la izquierda (no arriba y abajo). Inspire (tome aire) de forma rápida y constante, y tan profundamente como pueda. No presione los pulsadores.

Nota: Cuando inspire a través del inhalador, la cápsula girará en la cámara y usted deberá oír un zumbido. Notará un gusto dulzón cuando el medicamento penetre en los pulmones. Si no oye un zumbido, puede que la cápsula esté atascada en el compartimento. Si es así, abra el inhalador y libérela con cuidado dando golpecitos en la base del aparato. No intente liberar la cápsula presionando los pulsadores. En caso necesario, repita los pasos 8 y 9.

Contenga la respiración: Contenga la respiración unos 5 ó 10 segundos como mínimo mientras no le resulte incómodo, al tiempo que extrae el inhalador de la boca. Seguidamente espire (expulse el aire). Abra el inhalador para comprobar si queda polvo en la cápsula. Si queda, cierre el inhalador y repita los pasos 8 al 11. La mayoría de las personas son capaces de vaciar la cápsula con una o dos inhalaciones. Algunas personas ocasionalmente tosen al poco de inhalar el medicamento. En caso de que le ocurra, no se preocupe: si la cápsula está vacía, es que ha recibido la dosis completa.

Extraiga la cápsula: Cuando haya terminado de inhalar su dosis diaria de Onbrize Breezhaler, abra de nuevo la boquilla, incline el inhalador para que la cápsula vacía salga y deseche ésta. Cierre el inhalador y coloque de nuevo el capuchón. No conserve las cápsulas en el inhalador Onbrize Breezhaler.

Marque el indicador diario de dosis: En el interior del envase hay un indicador diario de dosis. Ponga una marca en la celdilla del día de hoy si ello le ayuda a recordar cuándo debe tomar la próxima dosis.

Recuerde: No ingiera las cápsulas de Onbrize Breezhaler. Utilice únicamente el inhalador Onbrize Breezhaler incluido en esta caja. Las cápsulas de Onbrize Breezhaler han de conservarse siempre en el blíster, y sólo deben sacarse inmediatamente antes de utilizarlas. No coloque nunca una cápsula de Onbrize Breezhaler directamente en la boquilla del inhalador Onbrize Breezhaler. No presione los pulsadores de perforación más de una vez. No sople nunca en la boquilla del inhalador Onbrize Breezhaler. Suelte siempre los pulsadores antes de inhalar. No lave nunca el inhalador Onbrize Breezhaler con agua. Manténgalo seco. Véase más adelante "Cómo limpiar el inhalador". No desmonte nunca el inhalador Onbrize Breezhaler. Utilice siempre el inhalador Onbrize Breezhaler nuevo incluido en cada caja nueva del medicamento Onbrize Breezhaler. No conserve las cápsulas en el inhalador Onbrize Breezhaler. Mantenga siempre el inhalador Onbrize Breezhaler y las cápsulas de Onbrize Breezhaler en un lugar seco. Deseche el inhalador después de los 30 días de uso. Información complementaria: Ocasionalmente, fragmentos muy pequeños de la cápsula pueden atravesar el filtro y penetrar en la boca. Si lo atraviesan, puede que note esos fragmentos en la lengua. No es peligroso ingerirlos ni inhalarlos. Las probabilidades de que la cápsula se fragmente aumentan si se perfora más de una vez (paso 6). Cómo limpiar el inhalador: Limpie el inhalador una vez por semana. Frote la boquilla por dentro y por fuera con un paño limpio y seco que no deje pelusa para eliminar los restos de polvo. No lave nunca el inhalador con agua. Manténgalo seco.

Presentación.

Caja con 10 cápsulas de gelatina dura en blíster aluminio (PA/AL/PVC) con dispositivo inhalador Breezhaler. Caja con 30 cápsulas de gelatina dura en blíster aluminio (PA/AL/PVC) con dispositivo inhalador Breezhaler.