COLMIBE

Hipolipemiante.

Composición.

Cada comprimido de Colmibe 10 contiene: Atorvastatina cálcica 10,34 mg (equivalente a Atorvastatina 10 mg), Ezetimiba 10 mg, Excipientes c.s.p. Cada comprimido de Colmibe 20 contiene: Atorvastatina cálcica 20,68 mg (equivalente a Atorvastatina 20 mg), Ezetimiba 10 mg, Excipientes c.s.p.

Farmacología.

Atorvastatina: Los inhibidores de reductasa 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) inhiben competitivamente la enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, el paso limitante de proporción en la biosíntesis de colesterol. El lugar de actuación primaria de los inhibidores de reductasa HMG-CoA es el hígado, que es el principal lugar de síntesis de colesterol y clearance de lipoproteína de baja densidad. Estos complejos están compuestos de lipoproteína de alta densidad (HDL), lipoproteína de densidad intermedia (IDL), baja densidad (LDL) y lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). En el hígado los triglicéridos (TG) y colesterol son incorporados al VLDL, que es liberado al plasma para transporte a los tejidos periféricos. LDL es formado por VLDL y catabolizado primariamente a través del receptor LDL. Altas concentraciones plasmáticas de colesterol total (total-C), colesterol LDL (LDL-C) y apolipoproteína B (apo B) estimulan la aterosclerosis humana y son factores de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular. Las concentraciones de HDL-C aumentadas en plasma están asociadas con reducción del riesgo cardiovascular. Atorvastatina reduce el colesterol plasmático y las concentraciones de lipoproteína al inhibir la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en hígado y por aumento del número de receptores LDL hepáticos sobre la superficie celular para aumentar la captación y el catabolismo de LDL. Atorvastatina reduce también la producción de LDL y el número de partículas LDL. Atorvastatina reduce total-C, LDL-C y apo B en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota (FH), formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. Atorvastatina reduce también VLDL-C y TG y produce aumentos variables en HDL-C y en apolipoproteinemia A-1. Absorción:Atorvastatina es rápidamente absorbida; la magnitud de absorción aumenta en proporción con la dosis. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es de aproximadamente el 14%. Atorvastatina presenta una baja disponibilidad sistémica debido a la excreción presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o metabolismo hepático de primera pasada. Los alimentos reducen la proporción y magnitud de la absorción en aprox. 25% y 9%, respectivamente. La concentración de atorvastatina en plasma (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración en plasma-curva de tiempo (AUC) son más bajas en alrededor del 30% después de la administración a la noche, comparada con la administración matinal. Sin embargo, la reducción de LDL-C es la misma, sin considerar el tiempo del día de administración. Se ha demostrado que el jugo de pomelo en grandes cantidades interfiere con el metabolismo de atorvastatina, produciendo aumentos de la (Cmáx) y AUC. Se recomienda que atorvastatina no sea administrada con grandes cantidades de jugo de pomelo. Aproximadamente 381 litros. Combinación proteica: Muy alta ( >/- 98%). Biotransformación:Atorvastatina experimenta amplio metabolismo hepático y/o extrahepático para formar derivados orto y parahidroxilados y varios productos de beta-oxidación. No parece experimentar recirculación enterohepática. Se observó que la atorvastatina y sus metabolitos orto y parahidroxilados presentan efectos inhibitorios iguales sobre la reductasa HMG-CoA in vitro.Los metabolitos activos son responsables de aproximadamente el 70% de la inhibición de HMG-CoA reductasa. Los estudios in vitrosugieren que atorvastatina es metabolizada por la isoenzima P450 3 A4 citocroma. Vida media:Eliminación: Aprox. 14 horas. Tiempo hasta la concentración pico: 1 a 2 horas. Eliminación:Primaria fecal (biliar). Renal: < 2%. Por diálisis: Si bien no se han realizado estudios, no se espera que atorvastatina sea eliminada significativamente por hemodiálisis, debido a su amplia combinación con las proteínas plasmáticas. Ezetimiba: Ezetimiba reduce el colesterol en sangre por inhibición de la absorción del colesterol a nivel del intestino delgado. Ezetemiba se localiza en el ribete en cepillo del intestino delgado disminuyendo la llegada del colesterol al hígado. Esto causa una reducción de las reservas del colesterol hepático y aumenta la depuración del colesterol en la sangre; este mecanismo diferente, es complementario al de los inhibidores HMG-CoA reductasa que brinda una reducción del colesterol complementaria. Ezetimiba administrado junto con una estatina determina una disminución de los niveles de CT, LDL-C, Apo B y TG y un incremento del HDL-C en los pacientes con hipercolesterolemia, superior a la de cada tratamiento administrado solo. Absorción:Ezetimiba es absorbido rápidamente y transformado extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico. Biodisponibilidad variable, el coeficiente de variación fue del 35% a 60% para los valores AUC basado en el intercambio de variabilidad. Ezetimiba puede ser administrada con o sin alimentos. La administración concomitante (comidas, sin o altas en grasa) no tiene efecto en la extensión de la absorción; el valor de (Cmáx) se incrementó en 38% con el consumo de comida alta en grasa. Unión proteica: Muy alta ( >90%); ezetimiba y ezetimiba-glucurónido se unen a las proteínas plasmáticas humanas. Biotransformación:El ezetimiba es metabolizado a ezetimiba-glucurónido; ezetimiba y el glucurónido de Ezetimiba son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10% a 20% y 80% a 90%, respectivamente. Metabolizada en el intestino delgado y en hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II). Ha sido observado un mínimo metabolismo oxidativo (una reacción de fase I). Vida Media: La semivida de Ezetimiba y de su glucurónido es de 22 horas para ambos. Tiempo hasta la concentración pico: Ezetimiba (Cmáx): 3,4 a 5,5 ng/ml; Ezetimiba-glucurónido (Cmáx): 45 a 71 ng/ml. Eliminación Renal: 9%; Ezetimiba-glucurónido fue el mayor componente; Fecal: 69%; Ezetimiba fue el mayor componente.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia primaria. Atorvastatina/Ezetimiba está indicado asociado a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de los lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (APO B), triglicéridos, colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (c-hdl) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.

Dosificación.

Hipercolesterolemia primaria:Debe indicarse en pacientes bajo tratamiento dietético hipolipemiante y guiar la dosis de acuerdo con los niveles de colesterol LDL. Se debe tomar una sola dosis por la noche con o sin alimentos. La dosificación inicial usual recomendada es de 20/10 mg diarios. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. Se deben medir las concentraciones de los lípidos al cabo de 2 o más semanas para ajustar la dosificación. Empleo en pacientes de edad avanzada:No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada. Empleo en niños:No se recomienda el tratamiento en niños. Empleo en pacientes con insuficiencia hepática:No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6). No se recomienda el tratamiento en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). Empleo en pacientes con deterioro renal:No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con Atorvastatina/Ezetimiba a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina 30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución. Coadministración con otros medicamentos: Atorvastatina/Ezetimiba se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrante de ácidos biliares. En los pacientes que estén tomando ciclosporina o 1 g, o más de ácido nicotínico al día, la dosificación de Atorvastatina/Ezetimiba no debe ser mayor de 10/10 mg/día. En los pacientes que estén tomando amiodarona o verapamilo, la dosificación no debe ser mayor de 20/10 mg/día.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia.

Reacciones adversas.

Atorvastatina. Requieren atención médica. Incidencia menos frecuente o rara: Reacción alérgica; anormalidades de la función hepática, trastornos de la función hepática; trastornos musculares, tales como calambres en piernas; mialgia, no complicada; miopatía y/o rabdomiólisis y miositis. La degradación muscular ocurre en la rabdomiolisis resultando en la liberación de mioglogulina en la orina, que puede llevar a una falla renal aguda. La miopatía y/o rabdomiólisis debe ser considerada si los síntomas ocurren en conjunción con aumentos de valor de la creatina fosfokinasa superiores 10 veces el límite superior del normal. El riesgo de miopatía aumenta cuando los inhibidores de HMG-CoA reductasa son administrados con antifúngicos de azol, Eritromicina, derivados de ácido fíbrico, inmunosupresores tales como ciclosporina o niacina. Los pacientes deben ser controlados durante los primeros meses de terapia y durante los incrementos de dosaje de cada droga, y se deben informar de inmediato cualquier síntoma inexplicado de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, en especial si está acompañado de fiebre o malestar. Incidencia no determinada observada durante la práctica clínica; las estimaciones de frecuencia no han podido ser establecidas: Anafilaxia, edema angioneurótico, exantema bulloso, eritema multiforme, rabdomiólisis, síndrome Stevens-Johnson; necrólisis epidérmica tóxica. Los que indican la necesidad de atención médica sólo si continúan o son molestos: Incidencia más frecuente: Cefalea; infección; sinusitis. Incidencia menos frecuente: Dolor abdominal; lesión accidental; astenia; dolor dorsal; constipación; diarrea; dispepsia; flatulencia; síndrome de influenza; salpullido de la piel. Incidencia no determinada observada durante práctica clínica, las estimaciones de frecuencia no han podido ser establecidas: Sueños anormales, acné, albuminuria, alopecia, ambliopía, amnesia, anemia, angina de pecho, anorexia, incremento del apetito, arritmia, artritis, asma, crecimiento de mamas, bronquitis, bursitis, queilitis, dolor de pecho, colitis, dermatitis de contacto, cistitis, sordera, depresión, vértigo, sequedad de ojo, sequedad de boca, sequedad de la piel, disfagia, disnea, disuria, equimosis, eccema, edema periférico general de cara, inestabilidad emocional, enteritis, epididimitis, epistaxis, eructos, esofagitis, parálisis facial, fiebre, mamas fibriquísticas, gastritis, gastroenteritis, glaucoma, glositis, gota, hematuria, hemorragia rectal, encías, vaginal, uterina y de la vista, hiperglicemia, hiperkinesia, hipertensión, hipertonía, hiperestesia, hipoglicemia, impotencia, incoordinación, insomnio, cálculos renales, calambres de pierna, disminución de la libido, linfoadenopatía, malestar general, melena, metroragia, migraña, ulceración de boca, miastenia, miositis, náuseas, rigidez de cuello, nefritis, nocturna, palpitación, pancreatitis, parosmia, parestesia, neuropatía periférica, petequia, flebitis, fotosensibilidad, hipotensión postural, prurito, desorden refractario, rinitis, seborrea, ulceración de la piel, somnolencia, estomatitis, sudoración, síncope, pérdida del gusto, perversión del gusto, contractura tendinosa, tenesmo, tenosinovitis, trombocitopenia, tinnitus, torticolis, estomatitis ulcerativa, incontinencia urinaria, retención urinaria, infección del tracto urinario, urgencia urinaria, urticaria, vasodilatación, vómitos, incremento de peso. Ezetimiba. Requieren atención médica. Incidencia no determinada observada durante la práctica clínica: Colecistitis; Colelitiasis; Hepatitis; Reacciones de hipersensibilidad inclusive angioedema y rash cutáneo; Miopatía; Pancreatitis; Rabdomiólisis; Trombocitopenia. Requieren atención médica sólo si continúan o son molestos: Incidencia más frecuente: Dolor de cabeza; mialgia; infecciones del tracto respiratorio superior. Incidencia menos frecuente: Dolor abdominal; artralgia; dolor de espalda; dolor pectoral; tos; diarrea; vértigo; fatiga; faringitis; sinusitis; infección viral. Incidencia no determinada observada durante práctica clínica: las estimaciones de frecuencia no han podido ser establecidas: Náusea.

Precauciones.

Atorvastatina. Carcinogenicidad: En un estudio de 2 años en ratones, dosis de 100, 200 o 400 mg por kilo (mg/Kg) de peso corporal diarios resultaron en un marcado aumento de adenomas hepáticos en ratones machos que recibieron altas dosis, y carcinomas de hígado en ratones hembra que recibieron altas dosis. Estos hechos ocurrieron en valores de concentración plasmática-curva de tiempo (AUC [0-24]) de aproximadamente seis veces la exposición media de plasma humano después de una dosis oral de 80 mg. En un estudio de 2 años en ratas, dosis de 10, 30 y 100 mg/kg diarios resultaron en raros tumores musculares. En una hembra que recibió altas dosis ocurrió un rabdomiosarcoma, y fibrosarcoma ocurrió en otra hembra de rata que recibió altas dosis. La alta dosis representa un valor AUC(0-24) de aproximadamente 16 veces la exposición media de droga en plasma humano después de una dosis de 80 mg. Mutagenicidad: No se observó evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad en las pruebas in vitro, con activación metabólica o sin ella, incluyendo el test Ames con Salmonella typhimuriumy Escherichia coli, el ensayo HGPRT de mutación hacia adelante en células de pulmón de hámster de la China, el ensayo de aberración cromosómica en células de pulmón de hámster de la China, o el test de micronúcleo in vivoen ratón. Embarazo/Reproducción: Fertilidad: En estudios realizados en ratas que recibieron dosis de hasta 175 mg/kg (15 veces la exposición humana) de Atorvastatina, no se observaron cambios en la fertilidad. En 2 de 10 ratas que recibieron 100 mg/kg por día durante 3 meses (16 veces la exposición humana a una dosis de 80 mg), resultó en aplasia y azoospermia en el epidídimo. Los pesos de los testículos estaban significativamente reducidos con dosis de 30 y 100 mg/kg y peso de epidídimo menor a 100 mg/kg. Las dosis de 100 mg/kg por día administradas a ratas macho durante 11 semanas previo al servicio resultaron en una reducción de la motilidad del esperma, concentración e incrementos en el número de esperma anormal. No se observaron efectos adversos sobre los parámetros del semen en la histopatología de órgano reproductivo en perros que recibieron dosis de 10, 40 o 120 mg/kg durante 2 años. Embarazo: La terapia con Atorvastatina está contraindicada en mujeres embarazadas dado que reduce la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas, tales como esteroides y membranas celulares, que son derivadas del colesterol y son esenciales para el desarrollo fetal. Hubo informes poco frecuentes de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de HMG-CoA reductasa. Severas deformaciones óseas congénitas, fístula traqueo-esofágica y atresia anal (asociación Vater) en un bebé nacido de una mujer que tomó el inhibidor HMG-CoA reductasa-lovastatina con dextroanfetamina sulfato durante el primer trimestre del embarazo. Atorvastatina no debe ser administrada a mujeres con potencial de fertilidad cuando presenten gran probabilidad de quedar embarazadas. Si una mujer queda embarazada durante la terapia con Atorvastatina, la medicación debe ser discontinuada y la paciente, informada sobre los potenciales riesgos para el feto. En ratas, Atorvastatina atraviesa la placenta y llega a una concentración en el tejido hepático fetal igual al del plasma materno. No se descubrió evidencia de teratogenicidad en ratas que recibieron dosis de hasta 300 mg/kg por día, o en conejos que recibieron dosis de hasta 100 mg/kg por día. Estas dosis representan 30 y 20 veces, respectivamente, la exposición humana basada en área de superficie corporal (mg/m2). Los estudios en ratas que recibieron 20, 100 o 225 mg/kg por día, desde la gestación día 7 hasta el día 21 de lactancia (destete), han demostrado reducción de la sobrevida de las crías al nacer, neonatos, destete y madurez de las crías cuyas madres recibieron dosis de 100 mg/kg por día. En días 4 y 21, el peso corporal estaba reducido en crías de madres que recibieron dosis de 100 mg/kg por día: el peso corporal estaba reducido a la parición y a los días 4, 21 y en 91 crías de madres que recibieron 225 mg/kg por día. El desarrollo de las crías estaba demorado, como fuera determinado por desempeño rotorod (madres que recibieron 100 mg/kg/día) y sobresalto acústico (madres que recibían 225 mg/kg/día). El desarrollo también fue demorado en separación de pabellón de la oreja y abertura de los ojos (madres que recibieron 225 mg/kg por día). Estas dosis representan 6 veces (100 mg/kg) y 22 veces (225 mg/kg la exposición humana a 80 mg por día). FDA Embarazo Categoría X. Lactancia: Si bien no se sabe si Atorvastatina es distribuido a la leche materna, Atorvastatina está contraindicada en mujeres que amamantan debido a que la inhibición de la síntesis de colesterol puede causar serios efectos adversos en el infante. Atorvastatina es distribuida a la leche de ratas lactantes. Las concentraciones de Atorvastatina en plasma e hígado en crías de rata amamantadas alcanzaron 50% y 40% respectivamente, de las presentes en la leche materna. Pediatría: Se ha evaluado la seguridad y efectividad en pacientes de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota con un perfil de seguridad, tolerabilidad y perfil de reacciones adversas similares al de placebo. No hubo ningún efecto detectable sobre el desarrollo o maduración sexual en varones o sobre la duración del ciclo menstrual en niñas. En un estudio no controlado, 8 pacientes pediátricos (ninguno de menos de 9 años de edad) con hipercolesterolemia familiar homocigota (FH) fueron tratados con Atorvastatina con dosis de hasta 80 mg por día durante 1 año. No se informaron anormalidades clínicas o bioquímicas en estos pacientes. Estudios apropiados (ensayos clínicos controlados) no han sido realizados en estos pacientes. Estudios apropiados (ensayos clínicos controlados) no han sido realizados sobre la relación del efecto de Atorvastatina con respecto a la edad en pacientes pre-púberes o pacientes de menos de 10 años de edad. En niños no se han estudiado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 20 mg. Y no se ha establecido la eficacia a largo plazo de la terapia de Atorvastatina en la niñez, para reducir la morbilidad y mortalidad en la adultez. Geriatría: El uso de Atorvastatina en pacientes de 65 años de edad y mayores no ha demostrado problemas específicos de geriatría que limitarían la utilidad de Atorvastatina en gerontes. La seguridad y eficacia de Atorvastatina en 221 pacientes ≥ 70 años de edad que recibieron dosis de hasta 80 mg/día fueron similares a los de pacientes más jóvenes. Sin embargo; en sujetos sanos de ≥ 65 años de edad, las concentraciones de Atorvastatina en plasma (Cmáx) son más altas y la AUC es superior en aproximadamente 40% y 30%, respectivamente, comparadas con las de pacientes más jóvenes que recibieron dosis iguales de Atorvastatina. Farmacogenética:No hay una diferencia clínicamente significativa de la reducción de LDL-C con Atorvastatina entre hombres y mujeres, si bien las concentraciones de Atorvastatina en plasma en mujeres son más altas en alrededor de un 20%, para (Cmáx) y un 10% más bajas para AUC, comparados con las de hombres. Quirúrgica: La terapia de Atorvastatina debe ser discontinuada temporalmente o discontinuada en cualquier paciente frente a un factor de riesgo, tal como cirugía mayor, que predispone al desarrollo de falla renal secundaria a Rabdomiólisis. Ezetimiba. Carcinogenicidad: En estudios de carcinogenicidad dietaria con Ezetimiba, no hubo aumentos estadísticos significativos de incidencias en tumores, en ratas o ratones tratados con la droga. Mutagenicidad: No se observó evidencia de mutagenicidad in vitroen un test de Ames con Salmonella typhimuriumy Escherichia coli.No se observó evidencia de Clastogenicidad in vitroen un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos periféricos humanos, en el test micronúcleo in vivo en ratón, no hubo evidencia de genotoxicidad. Embarazo/Reproducción: Fertilidad: En estudios de fertilidad en ratas con Ezetimiba oral, no hubo evidencia de toxicidad reproductiva. Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Ezetimiba sólo debe usarse durante el embarazo si los potenciales beneficios justifican el riesgo para el feto. FDA Embarazo Categoría X. Labor de Parto y Parto: Los efectos de Ezetimiba en la labor de parto y en el parto en las mujeres embarazadas son desconocidos. Lactancia: No se conoce si Ezetimiba es distribuida a la leche materna. Pediatría: La experiencia en tratamientos en pediatría se limita a 4 pacientes entre los 9 y 17 años de edad en estudios de Citosterolemia, y 5 pacientes entre 11 y 17 años de edad en estudios HoFH. El tratamiento con Ezetimiba en niños menores de 10 años de edad no es recomendado. Geriatría: La seguridad y efectividad de Ezetimiba en pacientes de 65 años de edad y mayores fue similar al de pacientes jóvenes. Sin embargo, una mayor sensibilidad en algunos pacientes individuos mayores no debe ser descartada. Farmacogenética:En un estudio múltiple con Ezetimiba a dosis de 10 mg diarios por 10 días, la concentración plasmática para Ezetimiba total fue ligeramente más alta (menor que 20%) en mujeres que en hombres.

Advertencias.

Atorvastatina. La respuesta clínica a Atorvastatina es vista a las 2 semanas, y la máxima respuesta es lograda comúnmente en el plazo de 4 semanas y mantenida durante la terapia a largo plazo. Previo al inicio de la terapia con Atorvastatina, las causas secundarias de la hipercolesterolemia, tales como diabetes mellitus mal controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, disproteinemias, enfermedad hepática obstructiva, otra terapia medicamentosa y alcoholismo deben ser excluídas y realizarse un perfil lípido para medir el colesterol total (C total), colesterol lipoproteína de baja densidad (LDL-C) colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL-C) y triglicéridos (TG). Atorvastatina puede ser usada con resina que combina el ácido biliar para efectos antihiperlipidémicos sumatorios. Ezetimiba. Los pacientes deben establecer una dieta estándar baja en colesterol previa la administración de Ezetimiba y continuar con esta dieta durante el tratamiento con Ezetimiba. Ezetimiba se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrante de ácidos biliares. Se puede tomar con o sin alimentos. Miopatía: Si se sospecha de miopatía o es diagnosticada, debe discontinuarse inmediatamente Ezetimiba y cualquier otro inhibidor de HMG-CoA reductasa o fibrato que el paciente esté tomando concomitantemente.

Interacciones.

No se ha demostrado ninguna interacción farmacocinética de importancia con la coadministración de Atorvastatina/Ezetimiba. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre Ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa. Atorvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente Atorvastatina de este producto. Inhibidores de la proteasa del VIH: Nefazodona, ciclosporina. Interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos. También aumentan el riesgo de miopatía los siguientes medicamentos reductores de los lípidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4 pero pueden causar miopatía cuando se administran solos: gemfibrozilo. Otros fibratos: Niacina (ácido nicotínico) 1 g/día. Interacciones con otrs medicamentios: Atorvastatina: El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase se encuentra aumentado con la administración concurrente de ciclosporina, derivados de ácido fíbrico, niacina (ácido nicotínico), eritromicina, antifúngicos azoles. Antiácido: cuando se coadministraron Atorvastatina y antiácidos con hidróxido de aluminio suspensión, las concentraciones en plasma de Atorvastatina disminuyeron aproximadamente un 35%. No obstante, la reducción LDL-C no se vio alterada. Antipirina: por cuanto Atorvastatina no afecta la farmacocinética de antipirina, no son de esperarse interacciones con estas drogas metabolizadas por las mismas isoenzimas citocromáticas. Colestipol: las concentraciones en plasma de Atorvastatina disminuyeron aproximadamente el 25% cuando se administró en forma conjunta Atorvastatina y Colestipol. Sin embargo, la reducción LDL-C fue mayor con Atorvastatina y Colestipol coadministradas que cuando cada droga se suministró por separado. Cimetidina: las concentraciones en plasma de Atorvastatina y la reducción LDL-C no resultaron alteradas por la administración conjunta de Cimetidina. Digoxina: cuando se administraron en forma conjunta dosis múltiples de Atorvastatina y Digoxina, las concentraciones en estado fijo de digoxina en plasma aumentaron aproximadamente el 20%. Los pacientes que ingieren Digoxina deben ser controlados adecuadamente. Eritromicina: en individuos sanos, las concentraciones de Atorvastatina en plasma aumentaron aproximadamente el 40% con la administración conjunta de Atorvastatina y Eritromicina, un inhibidor conocido del citocromo P450 3A4. Anticonceptivos orales: la coadministración de Atorvastatina y anticonceptivos orales aumentó los valores AUC para la Noretindrona y el Etinilestradiol en aproximadamente el 30 y el 20%. Estos aumentos deben ser considerados cuando se selecciona un anticonceptivo oral para mujeres que toman Atorvastatina. Warfarina: Atorvastatina no tiene efecto clínico significativo sobre el tiempo de protrombina cuando se administra a pacientes que reciben tratamiento crónico con Warfarina. Otros tratamientos concomitantes: en estudios clínicos, se usó Atorvastatina en forma concomitante con agentes antihipertensivos y tratamiento de reemplazo de estrógenos sin evidencia de interacciones adversas significativas. No se han realizado estudios de interacción con agentes específicos. Función endocrina: Los inhibidores del HMG-CoA reductasa interfieren con la síntesis de colesterol y, teóricamente, pueden atenuar la producción de esteroides adrenal y/o gonadal. Estudios clínicos han demostrado que Atorvastatina no reduce la concentración de cortisol en plasma basal o deteriora la reserva adrenal. Los efectos de los inhibidores de la reductasas HMG-CoA sobre la fertilidad masculina no han sido estudiados en un número adecuado de pacientes. Se desconocen los efectos, si los hubiere, sobre el eje pituitario-gonadal en mujeres durante la premenopausia. Se debe prestar atención si se administra en forma concomitante un inhibidor de la reductasa HMG-CoA con drogas que pueden disminuir los niveles o actividad de las hormonas esteroideas endógenas, tales como Ketoconazol, Espironolactona y Cimetidina. Toxicidad SNC: En una perra tratada durante 3 meses con 120 mg/kg/día se observó hemorragia cerebral. En otro perro hembra que fue sacrificado en condición moribunda después de 11 semanas con dosis ascendentes de hasta 280 mg/kg/día, se observó hemorragia cerebral y vacuolización del nervio óptico. La dosis de 120 mg/kg/día resultó en una exposición sistémica de aproximadamente 16 veces el área por debajo de la curva de plasma en humanos (AUC 0-24 horas) basada en la dosis máxima en humanos de 80 mg/día. En cada uno de los 2 perros macho (uno tratado con 10 mg/kg/día y otro con 120 mg /kg/día) en un estudio realizado por el lapso de 2 años, se observó una única convulsión tónica. No se observaron lesiones SNC en ratones después del tratamiento crónico durante hasta 2 años a dosis de hasta 400 mg/kg/día o en ratas a dosis de hasta 100 mg/kg/día. Estas dosis fueron de 6 a 11 veces (ratón) y 8 a 16 veces (rata) el AUC en humanos (0-24) basadas en la dosis máxima recomendada en humanos de 80 mg/día. Ezetimiba. No se ha demostrado ninguna acción de Ezetimiba sobre las enzimas metabolizadores del Citocromo P450. La coadministración de ezetimiba no demostró efectos sobre la farmacocinética de la Dapsona, el Dextrometorfano, la Digoxina, los anticonceptivos orales (Etinilestradiol y Levonorgestrel), la Glipicida, la Tolbutamida, el Mid azolam o la Warfarina. Efectos de los alimentos sobre la absorción oral: La administración concomitante de alimentos (comidas de alto contenido graso y comidas sin grasa) no ejerció ningún efecto sobre la absorción de Ezetimiba. Fenofibratos: La administración concomitante de Fenofibrato o Gemfibrozilo aumentó aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente, las concentraciones de Ezetimiba total, pero esos aumentos no se consideran clínicamente importantes. No se han determinado la seguridad y la eficacia de la Ezetimiba coadministrada con fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis. Cimetidina: La Cimetidina no ha demostrado efecto significativo sobre la biodisponibilidad de Ezetimiba. Antiácidos: La administración de antiácidos no ejerció efecto significativo sobre la biodisponibilidad de Ezetimiba. El valor de la Cmáx de Ezetimiba reducido en un 30%. Colestiramina: La administración concomitante de Colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva de concentración del Ezetimiba total (Ezetimiba + glucurónido de Ezetimiba). Esa interacción puede traducirse en la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de Ezetimiba y Colestiramina. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio:La coadministración de Atorvastatina y Ezetimiba, puede producir aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la SGOT y/o la SGPT al triple o más del límite superior normal, de manera consecutiva). Estos aumentos atribuidos a Atorvastatina fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con Colestasis, y cesaron al suspender o al continuar el tratamiento. También pueden observarse de la CPK (a diez o más veces el límite superior de los valores normales) atribuidos también a Atorvastatina que ceden al suprimir el tratamiento (ver Precauciones).

Conservación.

En lugar fresco, seco y protegido de la luz a temperatura ambiente entre 15°C y 25°C.

Sobredosificación.

No hay tratamiento específico en caso de sobredosis; se debe aplicar medidas de sostén. Atorvastatina. No existe tratamiento específico para la sobredosis de Atorvastatina. En caso de sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y deben implementarse medidas de soporte. Debido a la amplia unión de la droga a las proteínas del plasma, no se espera que la hemodiálisis aumente significativamente el Clearance de Atorvastatina. Ezetimiba. Se han reportado pocos casos de sobredosificación, la mayoría de los cuales no se han asociado con reacciones adversas. Las reacciones adversas reportadas no fueron serias.

Presentación.

Comprimidos x 30.