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JANUMET - Laboratorio Msd

Laboratorio Msd Medicamento / Fármaco JANUMET

Composición.

Cada comprimido recubierto de JANUMET 50mg/500 mg contiene: Ingredientes activos: Sitagliptina 50 mg. Metformina Clorhidrato 500 mg. Ingredientes inactivos: Excipientes c.s.p. Cada comprimido recubierto de JANUMET 50mg/850 mg contiene: Ingredientes activos: Sitagliptina 50 mg. Metformina Clorhidrato 850 mg. Ingredientes inactivos: Excipientes c.s.p. Cada comprimido recubierto de JANUMET 50mg/1000 mg contiene: Ingredientes Activos: Sitagliptina 50 mg. Metformina Clorhidrato 1000 mg. Ingredientes Inactivos: Excipientes c.s.p. Lista de excipientes: Núcleo: Celulosa Microcristalina. Povidona. Estearil Fumarato deSodio. Lauril Sulfato de Sodio. Agua Purificada. Recubrimiento: Opadry II 85F94203 (JANUMET®50mg/500mg). Opadry II 85F94182 (JANUMET® 50mg/850mg). Opadry II 85F15464 (JANUMET® 50mg/1000mg).

Farmacología.

Mecanismo de Acción: Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:El fosfato de sitagliptina monohidratado es un miembro de una clase de agentes antihiperglucémicos llamados inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que mejoran el control de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 aumentando las concentraciones de las hormonas incretinas activas. Las hormonas incretinas, que incluyen el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), son liberadas por el intestino durante todo el día y sus concentraciones aumentan en respuesta a la ingesta de alimentos. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucosa en la sangre están normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina por las células beta del páncreas a través de vías intracelulares en las que interviene el AMP cíclico. Se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores del GLP-1 o de la DPP-4 en modelos animales de diabetes tipo 2 mejora la capacidad de respuesta de las células beta a la glucosa y estimula la biosíntesis y la liberación de insulina. Con concentraciones de insulina mayores, aumenta la captación tisular de glucosa. Además, el GLP-1 disminuye la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas. Las concentraciones disminuidas de glucagón y el aumento de las concentraciones de insulina hacen que disminuya la producción de glucosa en el hígado, lo cual da por resultado la disminución de la concentración de glucosa en la sangre. Los efectos de GLP-1 y GIP dependen de la glucosa, de modo tal que cuando las concentraciones de glucosa en sangre son bajas, no se observa estimulación de liberación de insulina y supresión de la secreción de glucagón mediante GLP-1. Tanto para GLP-1 como GIP, la estimulación de la liberación de insulina mejora en tanto la glucosa se eleva sobre concentraciones normales. El GLP-1 no afecta la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia. La actividad del GLP-1 y del GIP es limitada por la enzima DPP-4, la cual hidroliza rápidamente las hormonas incretinas y las transforma en productos inactivos. La sitagliptina impide esa hidrólisis de las hormonas incretinas por la DPP-4, por lo que aumentan las concentraciones de las formas activas del GLP-1 y del GIP en el plasma. Al mejorar los niveles de incretina activos, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye la concentración de glucagón de manera dependiente de la glucosa. Este mecanismo dependiente de la glucosa es diferente del que se observa con las sulfonilureas, en el que se libera insulina aun cuando las concentraciones de glucemia están bajas, lo cual puede causar hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 y en las personas normales. En los pacientes con diabetes tipo 2 con hiperglucemia, esos cambios en las concentraciones de insulina y de glucagón hacen que disminuyan las concentraciones de hemoglobina A1c (HbA1c) y la glucemia en ayunas y posprandial. La sitagliptina inhibe la enzima DPP-4 con potencia nanomolar (IC50 18nM), no inhibe las enzimas DPP-8 y DPP-9, estrechamente relacionadas con ella a concentraciones terapéuticas. La inhibición de la DPP-8 y de la DPP-9, se asocia con toxicidad en los modelos preclínicos de animales y con alteración de la función inmune in vitro. Metformina Clorhidrato: La metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2 disminuyendo tanto la glucemia basal como la posprandial. Sus mecanismos de acción farmacológicos son diferentes de los de otras clases de antihiperglucémicos orales. La metformina disminuye la producción hepática y la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina aumentando la captación y la utilización periférica de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 ni en las personas normales (excepto en circunstancias especiales; véase Advertencias, metformina Clorhidrato), y no causa hiperinsulinemia. La terapia con metformina no modifica la secreción de insulina, mientras que puede disminuir la glucemia en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática durante todo el día. Propiedades farmacodinámicas:Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:General: En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de dosis orales únicas de sitagliptina inhibe la actividad de la enzima DPP-4 durante 24 horas, lo cual aumenta al doble o al triple las concentraciones circulantes de GLP-1 y GIP activos, aumenta las concentraciones plasmáticas de insulina y de péptido C, y disminuye las concentraciones de glucagón, la glucemia en ayunas y el margen de variación de la glucemia después de la ingesta de glucosa o de una comida. En los estudios clínicos de fase III de 18 y 24 semanas de duración, el tratamiento con 100 mg diarios de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 mejoró significativamente el funcionamiento de las células beta evaluado mediante varios marcadores, que incluyeron la evaluación modelo ß de la homeostasis (HOMA-ß, por sus siglas en inglés), la proporción proinsulina/insulina y las mediciones de la sensibilidad de las células beta según las muestras múltiples de la prueba de tolerancia a la ingesta de alimentos. En los estudios de fase II, la eficacia sobre la glucemia de la dosificación de 50 mg de sitagliptina dos veces al día fue similar a la de 100 mg una vez al día. En un estudio doble ciego de dos días, cruzado, de cuatro periodos, randomizado y controlado con doble placebo en adultos sanos, se compararon los efectos de la coadministración de sitagliptina y metformina sobre el GLP-1 plasmático activo y total y la glucemia posprandiales con los de la administración de sitagliptina sola, metformina sola o placebo. El aumento del promedio ponderado de las concentraciones de GLP-1 activo cuatro horas después de la comida fue aproximadamente dos veces mayor con la sitagliptina sola o la metformina sola que con el placebo. La coadministración de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo, que aumentaron unas cuatro veces más que con el placebo. La sitagliptina sola también aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, debido muy probablemente a la inhibición de la DPP-4, mientras que la metformina sola aumentó en grado similar las concentraciones de GLP-1 activo y total, lo cual sugiere un mecanismo diferente para el aumento del GLP-1 activo, debido principalmente a un aumento del GLP-1 total. Los resultados de ese estudio también demostraron que la sitagliptina, pero no la metformina, aumenta las concentraciones de GIP activo. En personas sanas la sitagliptina no disminuyó la glucemia ni provocó hipoglucemia, lo cual sugiere que sus acciones insulinotrópica y supresora del glucagón son dependientes de la glucosa. Efectos sobre la Presión Arterial: En un estudio cruzado, controlado con placebo y randomizado en pacientes hipertensos tratados con uno o más antihipertensivos (que incluyeron inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, bloqueadores del canal del calcio, bloqueadores beta y diuréticos), la coadministración con sitagliptina fue generalmente bien tolerada. En esos pacientes, la sitagliptina tuvo un efecto reductor moderado de la presión arterial; 100 mg diarios disminuyeron unos 2 mm Hg el promedio de presión sistólica ambulante en comparación con el placebo. No se han observado disminuciones en personas con presión arterial normal. Electrofisiología Cardiaca: En un estudio cruzado, controlado con placebo y randomizado, se administró a 79 personas sanas una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina, de 800 mg de sitagliptina (ocho veces mayor que la dosis recomendada), o placebo. La dosis recomendada de 100 mg no tuvo ningún efecto sobre el intervalo QTc obtenido durante la concentración plasmática máxima o en cualquier otro momento del estudio. Con la dosis de 800 mg, el aumento máximo del promedio de cambio del QTc inicial corregido respecto al placebo fue de sólo 8.0 mseg tres horas después de la administración. Este pequeño aumento no se consideró clínicamente importante. Con la dosis de 800 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de sitagliptina fueron aproximadamente once veces mayores que las producidas por la dosis de 100 mg. En los pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron sitagliptina a dosis de 100 mg diarios (N = 81) o de 200 mg diarios (N = 63) no hubo cambios importantes del intervalo QTc en los electrocardiogramas obtenidos en el momento de la concentración plasmática máxima esperada. Propiedades farmacocinéticas: Los resultados de un estudio de bioequivalencia definitivo en personas sanas demostraron que los comprimidos de JANUMET (Fosfato de Sitagliptina Monohidratado/ metformina clorhidrato) con 50 mg/500 mg y con 50 mg/1,000 mg son bioequivalentes a la coadministración de esas mismas dosis de Fosfato de Sitagliptina Monohidratado(JANUVIA®) y metformina clorhidrato en comprimidos individuales. Debido a que la bioequivalencia se demuestra con los comprimidos que contienen las menores y las mayores dosis de los componentes, la bioequivalencia se asigna a los comprimidos de combinación de dosis fija (FDC) con 50 mg/850 mg (sitagliptina/metformina). Absorción: Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de 87% aproximadamente. La coadministración de una comida alta en grasas no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Metformina Clorhidrato: La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de metformina clorhidrato administrada en ayunas es de 50-60% aproximadamente. Los estudios con dosis orales únicas de comprimidos de metformina clorhidrato de 500 a 1,500 mg y de 850 a 2,550 mg indican que el efecto no es proporcional a las dosis al aumentar estas, lo cual es debido a una disminución de la absorción y no a una alteración de la eliminación. La presencia de alimentos disminuye y retarda ligeramente la absorción de la metformina, como muestran una disminución de 40% aproximadamente de su concentración plasmática máxima (Cmax), una disminución de 25% del Área bajo la curva (AUC) de concentración en el plasma frente al tiempo y un aumento de 35 minutos del tiempo para alcanzar la concentración máxima en el plasma (Tmax) tras la administración de un solo comprimido de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación con la administración de esa misma dosis en ayunas. Se desconoce la importancia clínica de esas disminuciones. Distribución: Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:El promedio de volumen de distribución en estado de equilibrio tras una dosis única intravenosa de 100 mg de sitagliptina a personas sanas es de 198 litros aproximadamente. La porción de sitagliptina que se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas es baja (38%). Metformina Clorhidrato: El volumen aparente de distribución (V/F) de la metformina tras la administración de dosis oral única de comprimidos con 850 mg de metformina clorhidrato fue en promedio de 654 ± 358 litros. A diferencia de las sulfonilureas, que se unen en más de 90% a las proteínas plasmáticas, la metformina se une escasamente a éstas. Parte de la metformina penetra en los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y horarios de administración usuales de los comprimidos de metformina clorhidrato, las concentraciones plasmáticas máximas de metformina en el estado de equilibrio se alcanzan en 24 a 48 horas y son generalmente menores de 1 mcg/mL. Durante los ensayos clínicos controlados de la metformina, sus concentraciones máximas en el plasma no fueron mayores de 5 mcg/mL, aun con las dosis máximas. Metabolismo: Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:La sitagliptina es eliminada principalmente sin cambio en la orina, y su metabolismo es una vía menor. Aproximadamente 79% es excretada sin cambio en la orina. Después de una dosis oral de sitagliptina [14C], aproximadamente 16% de la radiactividad fue excretada como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron sólo trazas de seis metabolitos, y no se prevé que éstos contribuyan a la actividad inhibidora de la sitagliptina sobre la DPP-4 plasmática. Los estudios in vitroindicaron que la principal enzima causante del metabolismo limitado de la sitagliptina fue la CYP3A4, secundada por la CYP2C8. Metformina Clorhidrato: Los estudios con dosis únicas por vía intravenosa en personas normales demostraron que la metformina es excretada sin cambio en la orina y no es metabolizada en el hígado (no se ha identificado ningún metabolito en los humanos) ni excretada con la bilis. Excreción: Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:Tras la administración de una dosis oral de [14C] sitagliptina a personas sanas, aproximadamente 100% de la radiactividad fue eliminada en las heces (13%) y en la orina (87%) durante una semana de dosis. Después de una dosis oral de 100 mg, la semivida terminal aparente de la sitagliptina fue de 12.4 horas aproximadamente, y su depuración renal fue de unos 350 mL/min. La eliminación de la sitagliptina ocurre principalmente por excreción renal, con secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato para el transportador de aniones orgánicos humano 3 (hOAT-3), el cual podría intervenir en su eliminación renal. No se ha determinado la importancia clínica del hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina. Ésta es también un sustrato de la glucoproteína-p, que también podría mediar en su eliminación renal. Sin embargo, la ciclosporina, que es un inhibidor de la glucoproteína-p, no disminuyó la depuración renal de la sitagliptina. Metformina Clorhidrato: La depuración renal de la metformina es aproximadamente 3.5 veces mayor que la de la creatinina, lo cual indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de la metformina. Tras la administración por vía oral, aproximadamente 90% del medicamento absorbido es eliminado por la vía renal en las primeras 24 horas, con una semivida de eliminación del plasma de 6.2 horas aproximadamente. En la sangre, la semivida de eliminación es de unas 17.6 horas, lo cual sugiere que la masa eritrocitaria puede ser un compartimiento de distribución del fármaco. Características de los Pacientes: Diabetes Tipo 2: Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:La farmacocinética de la sitagliptina es generalmente similar en los pacientes con diabetes tipo 2 y en las personas sanas. Metformina Clorhidrato: Si la función renal es normal, no hay ninguna diferencia entre la farmacocinética de la metformina administrada en dosis únicas o múltiples entre los pacientes con diabetes tipo 2 y las personas sanas, y a las dosis clínicas usuales no ocurre ninguna acumulación del medicamento en ninguno de esos dos grupos. Insuficiencia Renal: No se debe usar JANUMET en pacientes con insuficiencia renal (véase Contraindicaciones). Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:En comparación con los participantes de control sanos normales, el AUC plasmática de la sitagliptina aumentó aproximadamente al doble en los pacientes con insuficiencia renal moderada y aproximadamente al cuádruple en los pacientes con insuficiencia renal severa y en los pacientes con nefropatía terminal bajo tratamiento con hemodiálisis. Metformina Clorhidrato: En los pacientes con disminución de la función renal (basándose en la medición de la depuración de la creatinina), aumenta la semivida plasmática y sanguínea de la metformina y disminuye su depuración renal en proporción con la disminución de la depuración de la creatinina. Insuficiencia Hepática: Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), tras la administración de una dosis única de 100 mg de fosfato de sitagliptina los promedios de AUC y de Cmaxde sitagliptina fueron aproximadamente 21% y 13% mayores, respectivamente, que en los controles correspondientes sanos. Esas diferencias no se consideran clínicamente importantes. No se tiene ninguna experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). Sin embargo, como la sitagliptina se elimina principalmente por vía renal, no se prevé que la insuficiencia hepática intensa afecte la farmacocinética de la sitagliptina. Metformina Clorhidrato: No se han hecho estudios sobre la farmacocinética de la metformina en pacientes con insuficiencia hepática. Sexo: Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de la fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, el sexo no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Metformina Clorhidrato: Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron significativamente entre las personas normales y los pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron según el sexo, y en los ensayos clínicos comparativos en pacientes con diabetes tipo 2 el efecto antihiperglucémico de la metformina fueron similares en los hombres y en las mujeres. Pacientes de Edad Avanzada: Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:Según un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, la edad no tuvo un efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Las personas de edad avanzada (65 a 80 años) tuvieron concentraciones plasmáticas de sitagliptina aproximadamente 19% mayores que las de edades menores. Metformina Clorhidrato: Datos limitados de estudios farmacocinéticos comparativos de la metformina en personas de edad avanzada sanas sugieren que en éstas está disminuida la depuración plasmática total de la metformina y aumentadas su semivida y su Cmaxen comparación con las personas jóvenes sanas. Según estos datos, el cambio en la farmacocinética de la metformina al aumentar la edad es debido principalmente al cambio en la función renal (véase Información de Prescripción de GLUCOPHAGE1en EE.UU: 4 Acción Farmacológica, Poblaciones Especiales, Geriátricos). En los pacientes ≥ 80 años sólo se debe iniciar el tratamiento con JANUMET si su depuración de la creatinina demuestra que no está disminuida su función renal (véase Advertencias, Metformina Clorhidrato). Niños: No se ha hecho ningún estudio con JANUMET en pacientes pediátricos. Raza: Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de la fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II que incluyeron personas de raza blanca y negra, hispanoamericanos, asiáticos y de otros grupos raciales, la raza no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Metformina Clorhidrato: No se han hecho estudios de los parámetros farmacocinéticos de la metformina según la raza. En estudios clínicos comparativos de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2, su efecto antihiperglucémico fue similar en blancos (n = 249), negros (n = 51) e hispanoamericanos (n = 24). Indice de Masa Corporal (IMC): Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de la fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, el índice de masa corporal no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Ensayos clínicos:Estudios clínicos de coadministración de sitagliptina y metformina demostraron mejoras significativas en el control de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2. No se ha realizado estudios de eficacia clínica con JANUMET comprimidos; sin embargo se demostró la bioequivalencia de JANUMET comprimidos con sitagliptina y metformina clorhidrato en coadministración. Tratamiento inicial con Sitagliptina y Metformina en pacientes con Diabetes tipo 2. Este estudio consistió de una fase A placebo controlado de 24 semanas, una fase B activo controlado de 30 semanas y una fase de extensión con activo controlado de 50 semanas, donde 1091 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico insuficiente con dieta y ejercicio participaron en un estudio grupo paralelo factorial aleatorizado, doble ciego, diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de la terapia inicial con la combinación de sitagliptina y metformina. Los pacientes con un agente antihiperglucémico (N = 541) se sometieron a dieta, ejercicio y un período de lavado de drogas de hasta 12 semanas de duración. Después del período de lavado, se aleatorizaron pacientes con control glucémico insuficiente (A1C7,5% a 11%) después de completar un período de rodaje de 2 semanas simple ciego con placebo. Los pacientes sin un agente antihiperglucémico a la entrada del estudio (N = 550) y con un control glucémico insuficiente (A1C7,5% a 11%) entraron inmediatamente en el rodaje de simple ciego con placebo de 2 semanas y luego fueron seleccionados al azar. Un total de 685 pacientes entraron al estudio de extensión de 50 semanas, y entre estos pacientes, 517 (74,5%) completaron el estudio. Aproximadamente igual número de pacientes fueron asignados al azar para recibir tratamiento inicial con placebo; 100 mg de sitagliptina una vez al día; 500 mg o 1000 mg de metformina dos veces al día; o 50 mg de sitagliptina dos veces al día en combinación con 500 mg o 1000 mg de metformina dos veces al día. Los pacientes que reciben terapia activa continuaron con su régimen de tratamiento asignado hasta el final del estudio, a menos que exigían rescate (glibenclamida). Los pacientes que recibieron placebo fueron cambiados a 1000 mg de metformina dos veces al día al comienzo de la fase B. La terapia de combinación inicial con sitagliptina 100 mg y metformina 1000 mg o 2000 mg diarias proporcionaron mejoras sostenidas en HbA1cy FPG y PPG de 2 horas en comparación con cualquier dosis de monoterapia correspondiente durante 104 semanas; (Cuadro 4, figura 1). Una mejora en la FPG, con reducción de FPG máxima cercana, fue alcanzada en la semana 3 (el primer punto de tiempo después del inicio de la terapia) y sostenida en el tiempo. Se observó una leve tendencia al alza en la reducción de HbA1cdurante la fase de extensión en cada grupo de tratamiento. Las medidas del radio de la función de la célula beta, HOMA-by la relación proinsulina a insulina generalmente mostró una mayor mejoría con la administración concomitante de sitagliptina y metformina en comparación con cualquier monoterapia sola. El efecto de los lípidos fue generalmente neutro. La disminución del peso corporal en los grupos que recibieron sitagliptina en combinación con metformina fue similar a la de los grupos que recibieron metformina sola o con placebo. Reducciones medias de la línea base en HbA1cen comparación con placebo fueron generalmente mayores para los pacientes con valores de HbA1csuperiores de la línea base. La mejora de HbA1cfue generalmente consistente en subgrupos definidos por género, edad, raza o línea base IMC. La reducción media de la línea base de HbA1cpara pacientes sin un agente antihiperglucémico a la entrada del estudio fue: sitagliptina 100 mg una vez al día, -1,14%; metformina 500 mg bid, -1,20%; metformina 1000 mg bid, -1,22%; sitagliptina 50 mg bid con metformina 500 mg bid, -1,65%; y sitagliptina 50 mg bid con metformina 1000 mg bid, -1,74%; y para los pacientes recibiendo placebo/metformina, -1,11%.

Adicionalmente, este estudio incluyó (N = 117) pacientes con hiperglicemia más severa (HbA1c >11% o glucosa en sangre >15.54 mmol/L) quienes fueron tratados con sitagliptina 50 mg y metformina 1000 mg dos veces al día por 24 semanas en un ensayo abierto, pero no fueron elegidos para ingresar a la Fase B del estudio. En este grupo de pacientes, la línea base HbA1c fue de 11.15%, el FPG fue de 17.45 mmol/L y 2 horas de PPG fue de 24.48 mmol/L. Luego de las 24 semanas, se observó la disminución de la línea de base de -2.94% de HbA1c, -7.03 mmol/L para FPG y -11.54 mmol/L para las 2 horas de PPG. En este estudio de cohorte abierto de 24 semanas, se observó un modesto incremento del peso corporal de 1.3 kg. Terapia Complementaria con Sitagliptina en Pacientes con Control Inadecuado con Metformina Sola:La combinación de sitagliptina y metformina se evaluó para establecer su seguridad y eficacia en dos estudios clínicos en doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En ambos estudios, se randomizó pacientes con control insuficiente de la glucemia a dosis estables de metformina ≥1500 mg para recibir sitagliptina 100 mg al día o placebo además del tratamiento en curso con metformina. En un estudio, 701 pacientes recibieron 100 mg de sitagliptina o placebo una vez al día por 24 semanas. Este estudio usó la disminución de la hemoglobina A1C (HbA1c) en la basal como variable principal de los resultados. Los puntos finales secundarios preespecificados incluyeron la FPG y la PPG después de 2 horas. La adición de sitagliptina al tratamiento en curso con metformina produjo mejoras importantes, en comparación la adición de placebo al tratamiento en curso con metformina, en HbA1c (-0.65%), FPG (-1.41 mmol/L), y PPG después de 2 horas (-2.81 mmol/L) (ver Figura 2 y Cuadro 5). Esta mejora en HbA1c comparada con placebo no resultó afectada por el valor basal de HbA1c, la terapia antihiperglucémica anterior, el sexo, la edad, el IMC basal, el lapso de tiempo desde el diagnóstico de diabetes, la presencia de síndrome metabólico, o índices estándar de resistencia a la insulina (HOMA-IR) o secreción de insulina (HOMA-b). En comparación con los pacientes que recibieron placebo, los pacientes que tomaron sitagliptina presentaron ligeras disminuciones en colesterol total, colesterol no HDL, y triglicéridos. Una disminución similar en el peso corporal se observó en ambos grupos de tratamiento.

En otro estudio, se evaluaron los valores de glucosa en plasma después de 24 horas. Este estudio usó la disminución de la glucosa media ponderada (WMG) como la principal variable de los resultados. Veintiocho pacientes recibieron 50 mg de sitagliptina o placebo dos veces al día durante 4 semanas además de su régimen con metformina dos veces al día. Después de 4 semanas de tratamiento, la diferencia en la eficacia reductora de la glucosa se evaluó como WMG con base en la toma de múltiples muestras de sangre, incluyendo las tomadas antes y después de los alimentos, así como durante la noche. Sitagliptina 50 mg coadministrada dos veces al día con metformina disminuyó significativamente la WMG de 24 horas (-1.82 mmol/L) en comparación con el placebo coadministrado con metformina. Asimismo, sitagliptina administrada con metformina, en comparación con placebo administrado con metformina, disminuyó considerablemente las concentraciones de glucosa en ayunas y mostró fluctuaciones más pequeñas de glucosa después de las tres comidas (ver Figura 3). En las mediciones de glucosa realizadas por los pacientes, el tratamiento con sitagliptina administrada con metformina también produjo disminuciones significativas, en comparación con placebo administrado con metformina, en la glucosa plasmática en ayunas media (-1.13 mmol/L), promedio de glucosa de 7 puntos (-1.55 mol/L), y concentraciones de glucosa 2 horas postprandial (-2.03 mmol/L).

Estudio con Control Activo (Glipizida) en Combinación con Metformina:El mantenimiento prolongado del efecto se evaluó en un estudio en doble ciego, controlado con glipizida, de 52 semanas de duración, realizado en pacientes con diabetes tipo 2 y un control glucémico insuficiente con monoterapia de metformina a ≥1500 mg/día. En este estudio, se randomizó los pacientes a la adición de sitagliptina 100 mg al día (N = 588) o glipizida (N = 584) durante 52 semanas. Los pacientes que recibían glipizida tomaron una dosis inicial de 5 mg/día y, luego el investigador ajusto la dosis electivamente a una FPG objetivo de < 6.11 mmol/L, sin hipoglucemia significativa, en las 18 semanas siguientes. Se permitió una dosis máxima de 20 mg/día para optimizar el control de la glucemia. De allí en adelante, la dosis de glipizida se mantuvo constante. La dosis media de glipizida después del periodo de ajuste fue 10.3 mg. Ambos tratamientos produjeron una mejora de importancia estadística en el control de la glucemia en la basal. Después de 52 semanas, la disminución de la HbA1c basal fue 0.67% para sitagliptina 100 mg al día y 0.67% para glipizida, lo cual confirma la eficacia comparable de los dos fármacos. La disminución de la FPG fue 0.56 mmol/L para sitagliptina y 0.42 mmol/L para glipizida. En un análisis post hoc, los pacientes con HbA1c basal más alta (≥9%) en ambos grupos, presentaron disminuciones de la HbA1c en la basal (sitagliptina, -1.68%; glipizida, -1.76%). En este estudio, la razón proinsulina a insulina, un marcador de eficiencia de la síntesis y liberación de insulina, mejoró con sitagliptina y se deterioró con glipizida. La incidencia de hipoglucemia en el grupo sitagliptina (4.9%) fue considerablemente más baja que en el grupo glipizida (32.0%). Los pacientes tratados con sitagliptina presentaron una disminución media significativa con respecto a la basal del peso corporal en comparación con un aumento considerable de peso en pacientes que recibían glipizida (-1.5 kg vs. +1.1 kg). Terapia adicional de sitagliptina en los pacientes con un control inadecuado con metformina y sulfonilurea:Un total de 422 pacientes con diabetes tipo 2 con control inadecuado con la terapia combinada con metformina y sulfonilurea participaron en un estudio randomizado, en doble ciego diseñado para evaluar la eficacia de sitagliptina en combinación con metformina y una sulfonilurea. El estudio consistió de una fase controlada con placebo de 24 semanas seguida por una fase controlada con activo de 30 semanas. Todos los pacientes recibían una dosis estable de metformina (1500 mg/día) y ya sea glimepirida (2 mg una vez al día) o gliclazida (60 mg [formulación de liberación modificada] o 160 mg [formulación de liberación no modificada] una vez al día) antes del enrolamiento. Los pacientes fueron randomizados a la adición de 100 mg de sitagliptina o el placebo, y la administración fue 1 vez al día. Los puntos finales glucémicos medidos incluyeron HbA1c, PPG de 2 horas y glucosa en ayunas. Otro punto final secundario pre-especificado fue el número de pacientes en cada grupo que requirió de "rescate" terapéutico con pioglitazona. En combinación con metformina y una sulfonilurea, sitagliptina brindó mejoras significativas en HbA1cen comparación con el placebo con metformina y una sulfonilurea (Cuadro 6) después de 24 semanas de tratamiento. La mejora en HbA1cen comparación con el placebo no se vio afectada por la HbA1cbasal, el tipo de sulfonilurea, género, edad, raza, IMC basal o longitud del tiempo desde el diagnóstico de la diabetes. No hubo una diferencia significativa entre sitagliptina y el placebo en el cambio de peso corporal. Tres de 210 pacientes (1%) randomizados a sitagliptina y 15 de 212 pacientes (7%) randomizados al placebo requirieron el "rescate" con pioglitazona. Después de 54 semanas, el tratamiento con sitagliptina, metformina y una sulfonilurea continuó brindando una mejora clínicamente significativa en HbA1cen relación con la basal.

Metformina Clorhidrato: El estudio prospectivo randomizado (UKPDS 34) ha demostrado el beneficio a largo plazo del control intensivo de la glucemia en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados obtenidos en pacientes obesos tratados con metformina después de haber fracasado el tratamiento con dieta sola mostró: Una disminución significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de la metformina (29.8 casos/1000 pacientes-años) en comparación con la dieta sola (43.3 casos/1000 pacientes-años) (p = 0.0023) y en comparación con los grupos de monoterapia con sulfonilurea y con insulina combinados (40.1 casos/1000 pacientes-años) (p = 0.0034). Una disminución significativa de la mortalidad relacionada con la diabetes: Metformina 7.5 muertes/1,000 pacientes-años, dieta sola 12.7 muertes/1000 pacientes-años, p = 0.017. Una disminución significativa de la mortalidad total: metformina 13.5 muertes/1,000 pacientes-años, en comparación con la dieta sola 20.6 muertes/1,000 pacientes-años (p = 0.011), y en comparación con los grupos de monoterapia con sulfonilurea y con insulina combinados 18.9 muertes/1000 pacientes-años (p = 0.021). Una disminución significativa del riesgo absoluto de infarto del miocardio: metformina 11 casos/1000 pacientes-años, dieta sola 18 casos/1000 pacientes-años (p = 0.01).

Indicaciones.

JANUMET está indicado como terapia inicial para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en los cuales la dieta y el ejercicio no brindan adecuado control glicémico, y cuando la terapia dual de sitagliptina y metformina sea apropiada (p.e. nivel inicial alto de HbA1cy respuesta pobre a la monoterapia). JANUMET está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control inadecuado con sólo sitagliptina o metformina o en los pacientes que ya están siendo tratados con la combinación de sitagliptina y metformina. JANUMET está indicado en combinación con una sulfonilúrea como un adyuvante a la dieta y el ejercicio en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cuando la terapia combinada con metformina y sulfonilúrea no brinda un control glucémico adecuado.

Dosificación.

Puede producirse acidosis láctica potencialmente mortal debido a la acumulación de metformina. Los factores de riesgo comprenden la insuficiencia renal, la edad avanzada y el uso de dosis elevadas de metformina superiores a los 2000 mg al día. General: La dosificación del tratamiento antihiperglucémico con JANUMET se debe individualizar basándose en el tratamiento actual del paciente, la eficacia y la tolerabilidad, sin exceder las dosis diarias máximas recomendadas de 100 mg de sitagliptina y 2000 mg de metformina. Generalmente JANUMET se debe administrar dos veces al día con alimentos, aumentando gradualmente la dosis para disminuir los efectos colaterales gastrointestinales (GI) de la metformina. Sólo debe prescribirse a los pacientes una concentración de JANUMET a la vez. Recomendaciones sobre la Dosificación: La dosis inicial de JANUMET se debe basar en el tratamiento actual del paciente. JANUMET se debe administrar dos veces al día con alimentos. Se presenta en las siguientes dosis: 50 mg de sitagliptina/500 mg de metformina clorhidrato. 50 mg de sitagliptina/850 mg de metformina clorhidrato. 50 mg de sitagliptina/1000 mg de metformina clorhidrato. Como terapia inicial: Se recomienda la dosis de JANUMET de 50 mg de sitagliptina/500 mg de metformina clorhidrato dos veces al día en aquellos pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuya hiperglicemia no es controlada adecuadamente con sólo dieta y ejercicios y cuando la terapia dual sea apropiada. En los pacientes con inadecuado control glicémico a esta dosis, se le debe incrementar la dosis de metformina hasta un máximo de 50 mg de sitagliptina/1000 mg de metformina clorhidrato dos veces al día. Para los pacientes que no son controlados suficientemente con la monoterapia de sitagliptina: Para pacientes con inadecuado control con sólo sitagliptina, se recomienda iniciar con la dosis de JANUMET de 50 mg de sitagliptina y 500 mg de metformina clorhidrato dos veces al día. Se puede ajustar la dosis de estos pacientes hasta 50 mg de sitagliptina /1000 mg de metformina clorhidrato dos veces al día. Aquellos pacientes con insuficiencia renal, tratados con dosis ajustada de sitagliptina como monoterapia no deben ser cambiados a JANUMET (Ver Contraindicaciones). Para los pacientes que no son controlados adecuadamente con la monoterapia con metformina: En los pacientes no controlados adecuadamente con metformina sola, la dosificación inicial usual de JANUMET debe ser de 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis total diaria 100 mg) más la dosis de metformina que ya estaban recibiendo. Para los pacientes que cambian de sitagliptina coadministrada con metformina: En los pacientes que cambian de sitagliptina coadministrada con metformina, se puede iniciar la administración de JANUMET a las dosis de sitagliptina y metformina que ya estaban recibiendo. Para los pacientes con control inadecuado con la terapia combinada dual con metformina y una sulfonilurea: La dosis inicial usual de JANUMET debe brindar sitagliptina administrada como 50 mg dos veces al día (100 mg dosis diaria total) y la dosis de metformina que ya se toma. Los pacientes pueden requerir dosis de sulfonilúrea más bajas para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por la sulfonilúrea (Ver Advertencias). Pacientes con Insuficiencia Renal: JANUMET no se debe usar en pacientes con insuficiencia renal o disfunción renal, por ejemplo, niveles de creatinina sérica ≥ 133 micromol/L [hombres] o ≥ 124 micromol/L [mujeres] o depuración anormal de creatinina anormal ( < 60 mL/min) (Ver Contraindicaciones). Pacientes de Edad Avanzada: Ya que metformina y sitagliptina son excretados por el riñón, JANUMET debe utilizarse con precaución mientras aumenta la edad. Es necesario monitorear la función renal para ayudar en la prevención de acidosis láctica asociada a la metformina, particularmente en personas de edad avanzada (Ver Advertencias, Metformina Clorhidrato, Acidosis Láctica). Población Pediátrica: JANUMET no es recomendada para el uso en niños menores de 18 años debido a la falta de información de su seguridad y eficacia en esta población.

Contraindicaciones.

JANUMET está contraindicado en pacientes con: Nefropatía o disfunción renal; por ejemplo, sugerida por concentraciones de creatinina sérica ≥ 133 micromol/L (hombres) o ≥124 micromol/L (mujeres), o depuración anormal de la creatinina ( < 60 mL/min), que también puede ser consecuencia de trastornos como colapso cardiovascular (estado de choque), infarto agudo del miocardio o septicemia. Hipersensibilidad conocida a fosfato de sitagliptina monohidrato, metformina clorhidrato o cualquier otro componente de JANUMET (ver Advertencias, Fosfato de Sitagliptina Monohidrato,Reacciones de Hipersensibilidad y Reacciones adversas, Experiencia Postcomercialización). Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética con o sin coma. Se debe suspender temporalmente la administración de JANUMET en los pacientes que van a ser sometidos a estudios radiológicos con administración intravascular de medios de contraste yodados, porque éstos pueden causar alteraciones agudas de la función renal (véase Advertencias, metformina clorhidrato). JANUMET no está actualmente indicado para ser administrado en niños menores de 18 años.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos controlados con placebo, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibían metformina en monoterapia, la adición de 100 mg diarios de sitagliptina fue bien tolerada. La incidencia general de experiencias adversas reportadas en pacientes que recibían sitagliptina y metformina fue similar a la reportada en pacientes que recibían placebo y metformina. En un estudio factorial placebo-controlado adicional de 104 semanas como terapia inicial con sitagliptina en combinación con metformina, se reportaron reacciones adversas (independientemente de la evaluación del investigador de la causalidad) en ≥ 5% de los pacientes que son mostradas en el cuadro 1.

Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia; no fue necesaria una medición de glucosa concurrente. La incidencia global de reacciones adversas pre-especificadas de hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlados con dieta y ejercicio fue de 2,8% en los pacientes que recibieron placebo, 1.1% en pacientes que recibieron sitagliptina sola, 1,9% en los pacientes que recibieron metformina sola y 3,8% en pacientes que recibieron sitagliptina en combinación con metformina. No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales o en ECG (incluidos en el intervalo QTc) con la combinación de sitagliptina y metformina. Se informaron tratamientos de emergencia como eventos adversos en número similar en todos los grupos de tratamiento. Se informó de interrupción debido a la pérdida de eficacia más comúnmente en el grupo de sitagliptina 100 mg que en otros grupos de tratamiento a los 2 años de tratamiento. Sitagliptina como Terapia Complementaria Combinada a Metformina: En un estudio controlado con placebo, de 24 semanas de duración, de sitagliptina a 100 mg administrados una vez al día añadidos a un régimen de metformina dos veces al día ( >1500 mg), no hubo experiencias adversas reportadas independientemente de la evaluación de causalidad del investigador en ≥5% de los pacientes y más comúnmente que en los pacientes que recibieron placebo. La interrupción del tratamiento debido a experiencias clínicas adversas fue similar a la de grupo de tratamiento con placebo (sitagliptina y metformina, 1.9%; placebo y metformina, 2.5%). Hipoglucemia y Experiencias Adversas Gastrointestinales: En los estudios controlados con placebo sobre la terapia combinada con sitagliptina y metformina, la incidencia de hipoglucemia (independientemente de la investigación de causalidad realizada por el investigador) reportada en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la reportada en pacientes tratados con metformina y placebo. Las experiencias adversas de hipoglucemia se basaron en todos los casos de hipoglucemia. No fue necesaria la medición concurrente de la glucosa. Las incidencias de las experiencias adversas gastrointestinales preespecificadas en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina fueron similares a las reportadas en pacientes tratados con metformina. Ver el Cuadro 2.

Sitagliptina como terapia combinada adicional con metformina y una sulfonilurea:En una prueba de sitagliptina como terapia combinada adicional con metformina y una sulfonilurea (controlada con placebo por 24 semanas, seguida por una fase controlada con activo de 30 semanas), el único evento adverso informado independientemente de la evaluación de la causalidad por el investigador en ≥5% de los pacientes y más comúnmente que en los pacientes que recibieron en placebo fue hipoglucemia. Ver Cuadro 3. La discontinuación de la terapia debido a eventos adversos clínicos fue similar al grupo de control (a las 24 semanas, sitagliptina, metformina, y sulfonilurea, 1.0% frente a placebo, metformina, y sulfonilurea 1.4%; a las 54 semanas, sitagliptina, metformina, y sulfonilurea, 1.4% frente al placebo/pioglitazona, metformina, y sulfonilurea 3.8%).

Cuando se añadió sitagliptina a la metformina y una sulfonilurea, durante el estudio de 54 semanas, se informó hipoglucemia en 38 (18.1%) pacientes tratados con sitagliptina + metformina + sulfonilurea en comparación con 31 (14.6%) pacientes en el grupo de control (placebo + metformina + sulfonilurea por 24 semanas seguido por pioglitazona + metformina + sulfonilurea por 30 semanas). Los episodios sintomáticos evaluados como probablemente hipoglucemia se informaron como eventos adversos independientemente de si se realizó una determinación de la glucosa en sangre por punción digital al momento de los síntomas. Se observó hipoglucemia severa en 2 (1.0%) pacientes tratados con sitagliptina + metformina + sulfonilurea en comparación con un paciente (0.5%) tratado con placebo/pioglitazona + metformina + sulfonilurea. Experiencias Adversas Establecidas con Sitagliptina: La experiencia adversa más común con sitagliptina en monoterapia que se reportó, independientemente de la evaluación de causalidad del investigador, en ≥5% de los pacientes y con más frecuencia que en los pacientes que recibían placebo fue nasofaringitis. Experiencias Adversas Establecidas con Metformina: Las experiencias adversas más comunes ( >5%) establecidas debido al inicio del tratamiento con metformina son: diarrea, náuseas/vómitos, flatulencia, dolor abdominal, indigestión, astenia y cefalea. Experiencia Postcomercialización: Las siguientes reacciones adversas adicionales se identificaron durante el uso postcomercialización de JANUMET o sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET. Estas reacciones se han reportado cuando se ha utilizado JANUMET o sitagliptina sólo o en combinación con otros agentes antihiperglicémicos. Debido a que estas reacciones han sido reportadas voluntariamente en una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar su frecuencia con seguridad ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Infecciones e infestaciones:infección del tracto respiratorio superior; nasofaringitis. Trastornos del sistema nervioso:cefalea. Trastornos gastrointestinales:pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis necrotizante y hemorrágica no fatal y fatal (Ver Advertencias, Pancreatitis); estreñimiento; vómitos. Trastornos musculoesquelético y del tejido conectivo:artralgia; mialgia; dolor en la extremidad; dolor de espalda. Trastornos renal y urinario:empeoramiento de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda (algunas veces requiere de diálisis). Se han informado reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción, urticaria, vasculitis cutánea, y afecciones exfoliativas de la piel, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson con el uso de sitagliptina (referirse a Contraindicaciones y Advertencias, Reacciones de hipersensibilidad).

Advertencias.

No se debe usar JANUMET en pacientes con diabetes tipo 1 ni para tratar la cetoacidosis diabética. Pancreatitis: En personas que toman sitagliptina se han reportado casos de pancreatitis aguda post-comercialización, incluyendo hemorragia fatal y no fatal o pancreatitis necrotizante (Ver Reacciones adversas, Experiencia Post-comercialización). Debido a que estos reportes se han hecho voluntariamente en una población de tamaño desconocido, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de una pancreatitis aguda: Persistente, dolor abdominal severo. Se ha observado la resolución de la pancreatitis luego de la discontinuación de sitagliptina. Si se sospecha de pancreatitis, JANUMET y otros productos medicinales sospechosos deben ser descontinuados. Monitoreo de la función renal: Se sabe que la metformina y la sitagliptina son excretadas en gran parte por vía renal. El riesgo de acumulación de la metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal, por lo que los pacientes con depuración de creatinina < 60 ml/min o concentraciones séricas de creatinina mayores que el límite superior normal para su edad no deben recibir JANUMET. En los pacientes de edad avanzada se debe ajustar cuidadosamente la dosificación de JANUMET hasta establecer la mínima necesaria para obtener un efecto adecuado sobre la glucemia, porque la función renal puede disminuir a medida que aumenta la edad. En esos pacientes, particularmente en los mayores o iguales de 80 años, se debe vigilar regularmente la función renal. Antes de iniciar el tratamiento con JANUMET, y por lo menos cada año después de iniciar el tratamiento, se debe comprobar que la función renal está normal. Si se prevée el desarrollo de disfunción renal, se debe medir la función renal con mayor frecuencia y suspender la administración de JANUMET si aparecen signos de deterioro renal. Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:Hipoglucemia: En estudios clínicos de sitagliptina en monoterapia y como parte de la terapia combinada con agentes de los cuales no se conoce si causan hipoglucemia (es decir, metformina o pioglitazona), las tasas de hipoglucemia reportadas en pacientes que tomaban sitagliptina fueron similares a las tasas reportadas en pacientes que tomaban placebo. Como es típico con otros agentes antihiperglucémicos, cuando sitagliptina se utilizó en combinación con metformina, y una sulfonilúrea, la incidencia de hipoglucemia inducida por sulfonilúrea aumentó sobre aquella del placebo en combinación con metformina y una sulfonilúrea (Ver Reacciones adversas). Por lo tanto, para reducir el riesgo de la hipoglucemia inducida por sulfonilúrea, se puede considerar una dosis más baja de sulfonilúrea (Ver Dosificación). No se ha estudiado adecuadamente el uso de sitagliptina en combinación con insulina. Reacciones de Hipersensibilidad: Se han reportado reacciones serias de hipersensibilidad post-comercialización en pacientes tratados con sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET. Estas reacciones comprenden: anafilaxia, angioedema, y enfermedades cutáneas exfoliativas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson. Dado que estas reacciones se reportan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar su frecuencia con seguridad o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Estas reacciones comenzaron dentro de los primeros 3 meses después de iniciado el tratamiento con sitagliptina, y algunos casos se produjeron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con JANUMET, evaluar otras causas potenciales del evento, e instituir un tratamiento alternativo de la diabetes. (Ver Contraindicaciones y Reacciones adversas, Experiencia Post-comercialización). Metformina Clorhidrato: Acidosis Láctica: La acidosis láctica es una complicación rara, pero grave, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con JANUMET; Cuando ocurre, es fatal en aproximadamente 50% de los casos. También puede ocurrir en varios estados fisiopatológicos, incluyendo la diabetes mellitus, y cuando hay hipoperfusión e hipoxemia tisulares significativas. La acidosis láctica se caracteriza por concentraciones sanguíneas elevadas de lactato ( >5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, trastornos electrolíticos con aumento de la brecha aniónica, y aumento de la proporción lactato/piruvato. Cuando la metformina está implicada como causa de la acidosis láctica, generalmente tiene concentraciones plasmáticas mayores de 5 mg/mL. La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que están recibiendo metformina clorhidrato es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1000 pacientes-años, con aproximadamente 0.015 casos mortales/1000 pacientes-años). En más de 20,000 pacientes-años de exposición a la metformina en los ensayos clínicos, no hubo ningún reporte de acidosis láctica. Los casos reportados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto nefropatía intrínseca como hipoperfusión renal, a menudo en un cuadro de múltiples problemas médicos/quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que necesitan tratamiento farmacológico están en mayor riesgo de presentar acidosis láctica, en particular aquéllos con insuficiencia cardiaca congestiva inestable o aguda que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y con la edad del paciente; por lo tanto, ese riesgo podría disminuir significativamente vigilando regularmente la función renal de los pacientes que reciben metformina y usando la dosis mínima eficaz de ésta, particularmente en los pacientes de edad avanzada. En los pacientes ≥ 80 años, que son más propensos a presentar acidosis láctica, sólo se debe iniciar el tratamiento con metformina si su depuración de la creatinina demuestra que no está disminuida su función renal. Además, se debe suspender enseguida la administración de metformina si aparece cualquier trastorno asociado con hipoxemia, deshidratación o septicemia. Debido a que el deterioro de la función hepática puede disminuir significativamente la depuración de lactato, generalmente se debe evitar administrar metformina a pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática. Los pacientes que están tomando metformina deben evitar el consumo excesivo agudo o crónico de alcohol, porque éste potencia los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, se debe suspender temporalmente la administración de metformina antes de cualquier estudio radiológico con un medio de contraste intravascular o de cualquier intervención quirúrgica. En muchos casos la acidosis láctica se inicia sutilmente, acompañada sólo por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, disnea, somnolencia y malestar abdominal inespecífico. Con una acidosis mayor se pueden asociar hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes. El paciente y su médico deben tener presente la posible importancia de esos síntomas, se debe indicar al paciente que informe inmediatamente a su médico si aparecen, y se debe suspender la administración de metformina hasta aclarar la situación. Puede ser útil medir los electrólitos y las cetonas en el suero, la glucemia y, si está indicado, el pH sanguíneo, el lactato y la concentración de metformina. Una vez que se ha estabilizado a un paciente con determinada dosificación de metformina, es improbable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante la iniciación del tratamiento, estén relacionados con el medicamento. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales puede ser debida a acidosis láctica o a otra enfermedad seria. Las concentraciones de lactato en plasma venoso en ayunas mayores que el límite superior normal pero menores de 5 mmol/L en pacientes que están tomando metformina no indican necesariamente una inminente acidosis láctica, sino que pueden ser debidas a otros mecanismos, como diabetes mal controlada, obesidad, actividad física intensa o problemas técnicos en el manejo de las muestras. Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica pero sin signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La acidosis láctica es una urgencia médica que se tiene que tratar en un hospital. En el caso de un paciente con acidosis láctica que está tomando metformina, se debe suspender inmediatamente la administración de ésta e iniciar enseguida medidas de sostén. Dado que la metformina clorhidrato es dialisable (con una depuración de hasta 170 mL/min con buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda una pronta hemodiálisis para corregir la acidosis y extraer la metformina acumulada. En muchos casos ese tratamiento corrige rápidamente los síntomas y acelera la recuperación (véase Contraindicaciones). Hipoglucemia: En las circunstancias usuales de uso, los pacientes que reciben metformina sola no presentan hipoglucemia, pero ésta puede ocurrir cuando el ingreso calórico es deficiente, cuando la actividad física intensa no es compensada por complementos calóricos, o durante el uso concomitante de otros agentes que disminuyen la glucemia (como las sulfonilureas y la insulina) o de etanol. Los pacientes ancianos, debilitados, desnutridos, con insuficiencia suprarrenal o hipofisiaria o con intoxicación alcohólica son particularmente propensos a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de identificar en los ancianos y en las personas que están tomando bloqueadores b-adrenérgicos. Uso concomitante de medicamentos que pueden afectar la función renal o la farmacocinética de la metformina: Se deben usar con precaución los medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal, causar cambios hemodinámicos significativos o interferir la farmacocinética de la metformina, como medicamentos catiónicos que son eliminados por secreción tubular (véase Interacciones, Metformina Clorhidrato). Estudios radiológicos con medios de contraste yodados intravasculares, como urografía o colangiografía intravenosas, angiografía y tomografía computarizada (CT) con medio de contraste intravascular: Los medios de contraste intravasculares yodados pueden causar alteraciones agudas de la función renal, y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que recibían metformina (véase Contraindicaciones). Por lo tanto, se debe suspender temporalmente la administración de JANUMET antes y durante 48 horas después de hacer cualquiera de esos estudios, y continuarla sólo después de reevaluar la función renal y comprobar que está normal. Estados de Hipoxia:El colapso cardiovascular (choque) de cualquier causa, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, el infarto agudo del miocardio y otros trastornos caracterizados por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar hiperazoemia prerrenal. Si los referidos eventos ocurren en pacientes con tratamiento de JANUMET, se debe suspender enseguida la administración de este medicamento. Intervenciones Quirúrgicas:Se debe suspender temporalmente la administración de JANUMET antes de cualquier intervención quirúrgica (excepto en operaciones menores en las que no se restringe la ingesta de alimentos y líquidos), y no se debe reiniciar hasta que el paciente haya vuelto a alimentarse por vía oral y se haya comprobado que su función renal es normal. Ingesta de Alcohol:Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato, por lo que se debe advertir a los pacientes que deben evitar el consumo excesivo agudo o crónico de alcohol mientras están recibiendo JANUMET. Deterioro de la Función Hepática:Como el deterioro de la función hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, generalmente se debe evitar administrar JANUMET a pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática. Niveles de Vitamina B12: En estudios clínicos controlados de metformina, de 29 semanas de duración, se observó una disminución de los niveles normales de la Vitamina B12 en suero a niveles subnormales, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, esa disminución, posiblemente debida a la interferencia con la absorción de B12 del complejo factor intrínseco-B12, está asociada a la anemia en casos muy raros y parece que se revierte rápidamente con la interrupción de metformina o suplementos de la Vitamina B12. Se recomienda medir anualmente los parámetros hematológicos en pacientes que reciben JANUMET. Toda anormalidad aparente debe investigarse y tratarse de manera apropiada. Algunas personas (con ingesta o absorción insuficiente de Vitamina B12o de calcio) tienden a presentar concentraciones subnormales de Vitamina B12. En estos pacientes, puede ser útil realizar mediciones de rutina de Vitamina B12 en suero cada dos a tres años. Cambios en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada:Un paciente con diabetes tipo 2 que ya estaba controlada con JANUMET y presenta anormalidades de laboratorio o datos clínicos de enfermedad (especialmente si sus trastornos son vagos y mal definidos) debe ser evaluado pronto en busca de signos de cetoacidosis o de acidosis láctica, incluyendo medición de electrólitos y cetonas en el suero, glucemia y, si está indicado, pH sanguíneo y concentraciones de lactato, piruvato y metformina. Si hay acidosis, se debe suspender inmediatamente la administración de JANUMET e iniciar las medidas correctivas apropiadas. Pérdida del Control de la Glucemia:Cuando un paciente que está controlado con cualquier régimen antidiabético se ve expuesto a un estrés como fiebre, traumatismo, infección o cirugía, se puede perder durante cierto tiempo el control de la glucemia, y puede ser necesario suspender la administración de JANUMET y administrar insulina temporalmente. Una vez resuelto ese episodio agudo, se puede reanudar el tratamiento con JANUMET. Uso Pediátrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad de JANUMET en pacientes pediátricos menores de 18 años. Uso en Pacientes de Edad Avanzada: Considerando que sitagliptina y metformina se excretan principalmente por vía renal y que el envejecimiento puede estar asociado a una función renal deteriorada, JANUMET debe usarse con cautela conforme aumenta la edad. Tener cuidado al momento de seleccionar la dosis, la cual debe basarse en el monitoreo exhaustivo y constante de la función renal (ver Advertencias, Monitoreo de la Función Renal). Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:En estudios clínicos, la seguridad y efectividad de sitagliptina en pacientes de edad avanzada (≥65 años,) fueron comparables a las observadas en pacientes más jóvenes ( < 65 años). Metformina Clorhidrato: Los estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si responden de un modo diferente a los pacientes más jóvenes, a pesar de que otras experiencias clínicas reportadas no han identificado diferencias entre las respuestas de los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. Se sabe que metformina se excreta principalmente por vía renal y ya que el riesgo de reacciones adversas serias al fármaco es mayor en pacientes con deterioro de la función renal, metformina debe usarse únicamente en pacientes con función renal normal (ver Contraindicaciones). Genotoxicidad: Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:La sitagliptina no fue mutagénica ni clastogénica en una serie de estudios de toxicología genética que incluyeron la prueba de mutagenicidad bacteriana de Ames, una prueba de aberraciones cromosómicas con células de ovario de hámster chino, una prueba in vitrodel ADN de hepatocitos de rata por elución alcalina (que mide la capacidad del medicamento para inducir roturas de una cadena en el ADN), y una prueba in vivode micronúcleos de ratón. Metformina Clorhidrato: No hubo ningún indicio de potencial mutagénico de la metformina en las siguientes pruebasin vitro: Prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (en células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (en linfocitos humanos). Los resultados de la prueba in vivode micronúcleos en ratones también fueron negativos. Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con los componentes combinados de JANUMET. Fosfato de Sitagliptina Monohidratado:Se hizo un estudio de dos años sobre la carcinogenicidad en ratas macho y hembra que recibieron dosis orales de sitagliptina de 50, 150 y 500 mg/kg/

Medicamentos relacionados

Este es un listado de algunos de los medicamentos, fármacos relacionados con JANUMET .

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