Principios Activos

Fingolimod

Publicidad
03 de Abril del 2016 a las 09:11 pm Principio Activo (P.A) Fingolimod
39
.
Compartir
Twitter Facebook

Acción terapéutica.

Inmunomodulador.

Propiedades.

Propiedades farmacológicas: mecanismo de acción: fingolimod es un modulador del receptor de la esfingosina 1-fosfato. Es metabolizado por la enzima esfingosina quinasa dando lugar al metabolito activo fingolimod fosfato. A concentraciones nanomolares ínfimas fingolimod fosfato se une a los receptores 1, 3 y 4 de la esfingosina 1-fosfato (S1P) localizados en los linfocitos, y fácilmente atraviesa la barrera hemotoencefálica para unirse a los receptores S1P 1, 3 y 5 localizados en las células neurales del sistema nervioso central. Al actuar como un antagonista funcional del receptor S1P en los linfocitos, fingolimod fosfato bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los ganglios linfáticos, causando una redistribución y no una disminución de los linfocitos. Dicha redistribución reduce la infiltración de células linfocíticas patógenas al sistema nervioso central, donde de otro modo causarían inflamación y lesión del tejido nervioso. Estudios en animales y experimentos in vitroindican que fingolimod también podría tener efecto gracias a su interacción con los receptores de la S1P de las células neurales. Farmacocinética: la absorción de finglimod es lenta (Tmáx de 12-16 horas) y considerable (≥85%). La biodisponibilidad oral absoluta aparente es del 93%. Las concentraciones sanguíneas estacionarias se alcanzan en un plazo de 1 o 2 meses siguiendo la pauta de una administración diaria y las concentraciones estacionarias son aproximadamente 10 veces superiores que las alcanzadas con la dosis inicial. La ingesta de alimentos no altera la Cmax o la exposición (AUC) de fingolimod. La Cmax de fingolimod fosfato incrementó ligeramente en un 34% pero la AUC no resultó alterada. Por consiguiente, puede tomarse sin tener en cuenta las comidas. Fingolimod se distribuye altamente a los glóbulos rojos, con una fracción en las células sanguíneas del 86%. Fingolimod fosfato tiene una captación menor en las células sanguíneas de < 17%. Fingolimod y fingolimod fosfato se unen fuertemente a proteínas ( >99%). Fingolimod se distribuye ampliamente a los tejidos del organismo con un volumen de distribución de aproximadamente 1,200 litros. En humanos fingolimod se transforma por fosforilación estereoselectiva reversible al enantiómero-(S) farmacológicamente activo de fingolimod fosfato. Fingolimod se elimina mediante biotransformación oxidativa mayoritaria a través de la isoenzima citocromo P450 4F2 y posterior degradación similar a la de los ácidos grasos a metabolitos inactivos, y mediante formación de ceramidas no polares farmacológicamente inactivas análogas de fingolimod. La principal enzima involucrada en el metabolismo de fingolimod está parcialmente identificada y podría tratarse de la CYP4F2 o la CYP3A4. El aclaramiento sanguíneo de fingolimod es 6,3+/- 2,3 l/h, y el promedio de la semivida terminal aparente (t1/2) es de 6-9 días. Los niveles sanguíneos de fingolimod y fingolimod fosfato descienden paralelamente en la fase terminal, llevando a una semivida similar en ambos. Después de la administración oral, aproximadamente el 81% de la dosis se excreta lentamente en la orina en forma de metabolitos inactivos. Fingolimod y fingolimod fosfato no se excretan de forma intacta en la orina pero son los componentes mayoritarios de las heces, en cantidades que representan menos del 2,5% en cada caso. El 89% de la dosis administrada se recupera al cabo de 34 días.

Indicaciones.

Fingolimod está indicado como terapia modificadora del curso de la enfermedad para reducir la frecuencia de las recidivas y retrasar la progresión de la discapacidad en pacientes con esclerosis múltiple recidivante.

Dosificación.

La dosis recomendada de fingolimod es de 0,5mg por vía oral una vez al día, con o sin alimentos. Si se omite una dosis, debe administrarse la siguiente dosis en el horario habitual. Se deberá observar a los pacientes durante 6 horas después de la primera dosis para controlar la aparición de signos y síntomas de bradicardia. Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod se debería disponer de un hemograma completo reciente, y de un examen oftalmológico.

Reacciones adversas.

Infecciones: infecciones por virus de la gripe, bronquitis, sinusitis, gastroenteritis, neumonía, infecciones por virus herpes, tiñas. Trastornos cardíacos: bradicardia. Trastornos del sistema nervioso: dolor de cabeza, mareos, parestesia, migraña. Trastornos gastrointestinales: diarrea. Trastornos generales: astenia. Trastornos osteomusculares: dolor de espalda. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eccema, alopecia, prurito. Pruebas complementarias: aumento de transaminasas, aumento de enzimas hepáticas, disminución de peso, aumento de triglicéridos séricos, anomalías en pruebas de función hepática. Trastornos respiratorios: tos, disnea. Trastornos psiquiátricos: depresión. Trastornos oculares: dolor ocular, visión borrosa, edema macular. Trastornos vasculares: hipertensión. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: linfopenia, leucopenia.

Precauciones y advertencias.

Infecciones: un efecto farmacodinámico importante de fingolimod es la reducción dosis-dependiente del recuento de linfocitos periféricos a un 20-30% de los valores basales. Esto se debe al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfáticos. Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, debe estar disponible un recuento sanguíneo completo (CSC) (p. ej, dentro de un período de 6 meses). Durante el tratamiento también se recomienda realizar evaluaciones de forma periódica, y cuando existan signos de infección. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos < 0,2x109/l debe interrumpirse el tratamiento hasta su resolución, ya que en los ensayos clínicos se interrumpió el tratamiento con fingolimod en los pacientes con un recuento absoluto de linfocitos < 0,2x109/l. El inicio del tratamiento con fingolimod debe posponerse en pacientes con infección activa grave hasta su resolución. Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, debe hacerse la medición de los anticuerpos para el virus varicela zóster (VVZ) en los pacientes que no han padecido varicela o que no estén vacunados contra VVZ. Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, debe considerarse la vacunación de los pacientes con anticuerpos negativos, en los que el inicio del tratamiento debe ser aplazado 1 mes para permitir que el efecto de la vacunación sea completo. Los efectos de fingolimod sobre el sistema inmune pueden aumentar el riesgo de infecciones. En los pacientes que presenten síntomas de infección durante el tratamiento, debe realizarse un diagnóstico efectivo y deben utilizarse estrategias terapéuticas efectivas. Durante el tratamiento los pacientes que reciben fingolimod deben ser entrenados para notificar a su médico síntomas de infección. En pacientes que desarrollan una infección grave debe considerarse la suspensión de fingolimod y antes de reiniciar el tratamiento debe considerarse la evaluación beneficio-riesgo. La eliminación de fingolimod después de la interrupción del tratamiento puede durar hasta 2 meses, y por consiguiente la vigilancia de las infecciones debe continuar durante este período. Los pacientes deben ser instruidos para la notificación de los síntomas de infección hasta 2 meses después de la discontinuación de fingolimod. Edema macular: se ha notificado edema macular con o sin síntomas visuales, predominantemente durante los primeros 3-4 meses de tratamiento, en el 0,4% de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg. Se recomienda una evaluación oftalmológica 3-4 meses después de iniciar el tratamiento. Si los pacientes notifican alteraciones visuales en cualquier momento durante el tratamiento, debe realizarse la evaluación del fondo del ojo, incluyendo la mácula. Los pacientes con antecedentes de uveítis y los pacientes con diabetes mellitus tienen mayor riesgo de desarrollar edema macular. Fingolimod no se ha estudiado en pacientes de esclerosis múltiple con diabetes mellitus concomitante. Se recomienda que a los pacientes de esclerosis múltiple y que también presenten diabetes mellitus o tengan antecedentes de uveítis, se les realice una evaluación oftalmológica antes del inicio del tratamiento y durante el tratamiento. No se ha evaluado la continuación del tratamiento con fingolimod en pacientes con edema macular. Si un paciente desarrolla edema macular se recomienda discontinuar el tratamiento con fingolimod. La decisión de reiniciar o no el tratamiento con fingolimod después de la resolución del edema macular debe evaluarse teniendo en cuenta los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente en particular. Bradiarritmias: el inicio del tratamiento con fingolimod produce una disminución transitoria del ritmo cardíaco y también puede estar asociado con retraso de la conducción auriculoventricular. Por tanto, se debe observar los signos y síntomas de bradicardia en todos los pacientes durante un período de 6 horas. Si aparecen síntomas post-administración relacionados con bradiarritmia, deben iniciarse las medidas adecuadas en cada caso y observar al paciente hasta que los síntomas hayan desaparecido. Después de la primera dosis, la disminución del ritmo cardíaco empieza durante la primera hora y es máximo en aproximadamente 4-5 horas. Con la administración continuada, el ritmo cardíaco vuelve a valores basales en aproximadamente un mes. Las anomalías en la conducción fueron típicamente transitorias y asintomáticas. Normalmente no requieren tratamiento y se resuelven durante las primeras 24 horas de tratamiento. Si no se dispone de un electrocardiograma (ECG) reciente (es decir dentro de los últimos 6 meses), realizar un ECG para identificar factores de riesgo subyacentes de bradicardia y bloqueo auriculoventricular en pacientes tratados con antiarrítmicos, incluidos betabloqueantes y bloqueadores de canales de calcio, en los que tienen factores de riesgo cardíaco y en los que presentan un latido cardíaco lento e irregular antes de iniciar el tratamiento con fingolimod. Fingolimod no se ha estudiado en pacientes con un ritmo cardíaco que permanece por debajo de 55 latidos por minuto, pacientes que simultáneamente reciben terapia con beta bloqueantes o con historia de síncope. Fingolimod tampoco se ha estudiado en pacientes con bloqueo AV de segundo grado o superior, síndrome del seno enfermo, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad cardiovascular significativa. El uso de fingolimod en estos pacientes debe basarse en la evaluación global del beneficio-riesgo, y durante el inicio del tratamiento se recomienda la observación minuciosa del paciente debido a las posibles alteraciones graves del ritmo cardíaco. Antes del inicio del tratamiento en estos pacientes, se recomienda el consejo de un cardiólogo. Fingolimod no se ha estudiado en pacientes con arritmias que requieren tratamiento con medicamentos antiarrítmicos de clase Ia (por ej. quinidina, disopiramida) o de clase III (por ej. amiodarona, sotalol). Los medicamentos antiarrítmicos de clase Ia y clase III en pacientes con bradicardia se han asociado con casos de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes. Como el inicio del tratamiento con fingolimod produce una disminución del ritmo cardíaco, fingolimod no debe coadministrarse con estos medicamentos. Al inicio del tratamiento debe tenerse precaución en pacientes que reciben beta bloqueantes, u otras sustancias que puede disminuir el ritmo cardíaco (por ej., verapamil, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina), debido al efecto aditivo que tienen sobre el ritmo cardíaco. Si se interrumpe el tratamiento durante más de 2 semanas, con la reanudación del tratamiento con fingolimod pueden repetirse los efectos en el ritmo cardíaco y la conducción auriculoventricular, por lo que deben aplicarse las mismas precauciones que con el inicio de tratamiento. Función hepática: durante los ensayos clínicos, en el 8% de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg las transaminasas hepáticas incrementaron 3 o más veces el límite superior normal (LSN) comparado con el 2% de los pacientes del grupo placebo. Incrementos de 5 veces el LSN ocurrieron en el 2% de los pacientes que recibían fingolimod y en el 1% de pacientes que recibían placebo. En algunos pacientes, con la reexposición se observó la reaparición del incremento de las transaminasas hepáticas, lo que apoya una relación con fingolimod. La mayor parte de estos incrementos ocurrieron durante 3-4 meses. El nivel de transaminasas séricas volvió a la normalidad en aproximadamente 2 meses después de la discontinuación de fingolimod. Fingolimod no se ha estudiado en pacientes con daño hepático preexistente grave (Child-Pugh clase C) y no debe utilizarse en estos pacientes. En pacientes con hepatitis viral activa el inicio del tratamiento debe ser demorado hasta su resolución, debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod. Los niveles de transaminasas y bilirrubina recientes (p. ej. de los últimos 6 meses) deben estar disponibles antes de iniciar el tratamiento con fingolimod. En ausencia de síntomas clínicos las transaminasas hepáticas deben controlarse a los meses 1, 3 y 6 y durante el tratamiento. Si las transaminasas hepáticas aumentan más de 5 veces el LSN, los controles deberán realizarse de forma más frecuente, incluyendo el control de la bilirrubina sérica y de la fosfatasa alcalina (FAL). Con la confirmación repetida de las transaminasas hepáticas por encima de 5 veces el LSN, el tratamiento con fingolimod debe interrumpirse y sólo debe reiniciarse una vez que los valores de las transaminasas hepáticas se hayan normalizado. En pacientes que desarrollan síntomas sugestivos de disfunción hepática, tales como náuseas de origen desconocido, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, o ictericia y/u orina oscura, debe realizarse un control de las enzimas hepáticas y si se confirma daño hepático significativo (por ejemplo nivel de transaminasas hepáticas mayor de 5 veces el LSN y/o elevaciones de bilirrubina sérica) el tratamiento con fingolimod debe ser interrumpido. La reanudación del tratamiento dependerá de si se determina o no otra causa de daño hepático y en los beneficios del paciente con la reanudación del tratamiento versus el riesgo de recurrencia de la disfunción hepática. A pesar de que no existen datos para establecer aquellos pacientes con enfermedad hepática preexistente que tiene mayor riesgo de desarrollar elevaciones en las pruebas de función hepática con el uso de fingolimod, debe tenerse precaución cuando fingolimod se utilice en pacientes con historia de enfermedad hepática significativa. Interrupción del tratamiento: si se decide interrumpir el tratamiento con fingolimod es necesario un intervalo de 6 semanas sin recibir ningún tratamiento, en base a la semivida, para el aclaramiento de fingolimod de la circulación. Progresivamente el recuento de linfocitos vuelve a los valores normales en aproximadamente 1-2 meses después de la interrupción del tratamiento. El inicio de otros tratamientos durante este intervalo de tiempo supondría la exposición concomitante con fingolimod. El uso de inmunodepresores poco tiempo después de la interrupción del tratamiento con fingolimod puede llevar a un efecto aditivo en el sistema inmune, y por ello se debe tener precaución. Insuficiencia renal: no es necesario ajustar las dosis de fingolimod. Disfunción hepática: no es necesario ajustar las dosis de fingolimod en los pacientes con disfunción hepática leve o moderada. Fingolimod se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción hepática grave. Pacientes pediátricos: fingolimod no está indicado para uso pediátrico. Pacientes geriátricos: fingolimod debe utilizarse con cautela en los pacientes mayores de 65 años de edad. Pacientes diabéticos: fingolimod debe utilizarse con precaución en los pacientes con diabetes, debido al mayor riesgo de edema macular. Embarazo: debe evitarse el uso de fingolimod en la gestante o gestante potencial salvo si los posibles beneficios justifican el riesgo para el feto. Lactancia: fingolimod pasa a la leche de los animales tratados durante la lactancia. Dada la posibilidad de que fingolimod produzca reacciones adversas graves en el lactante, las mujeres que reciben fingolimod no deben amamantar a sus bebés.

Interacciones.

Los tratamientos antineoplásicos, inmunosupresores o inmunomoduladores no deben coadministrarse debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmune. También se debe tener precaución cuando se cambia a los pacientes de un tratamiento de larga duración con efectos inmunes, tales como natalizumad o mitoxantrona. En ensayos clínicos de esclerosis múltiple el tratamiento concomitante de los brotes o recidivas con un ciclo corto de corticoides no fue asociado a un incremento de las tasas de infecciones. Vacunación: durante y hasta los dos meses después del tratamiento con fingolimod la vacunación puede ser menos efectiva. El uso de vacunas de virus vivos atenuados puede conllevar un riesgo de infecciones, y por ello debe evitarse su uso. Sustancias inductoras de bradicardia: al inicio del tratamiento en pacientes que reciben beta-bloqueantes, u otras sustancias que pueden reducir el ritmo cardíaco, tales como antiarrítmicos de clase Ia y III, bloqueadores de los canales de calcio como verapamil o diltiazem, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina, debe tenerse precaución debido a los efectos aditivos sobre el ritmo cardíaco. En pacientes que ya están tomando una sustancia que disminuye el ritmo cardíaco deben considerarse los riesgos y beneficios potenciales del inicio del tratamiento con fingolimod. Fingolimod se metaboliza predominantemente por la CYP4F2. Otras enzimas como la CYP3A4 también podrían contribuir a su metabolismo. Debe tenerse precaución con sustancias que pueden inhibir la CYP3A4 (inhibidores de proteasa, antifúngicos azoles, algunos macrólidos tales como claritromicina o telitromicina). Fingolimod es improbable que interaccione con sustancias que predominantemente se aclaran mediante las enzimas CYP450 o mediante sustratos de las principales proteínas transportadoras. Se desconoce si la administración concomitante de inductores potentes de CYP450 puede disminuir la exposición de fingolimod y fingolimod P.

Contraindicaciones.

Síndrome de inmunodeficiencia conocido. Pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluyendo pacientes inmunocomprometidos (incluyendo aquellos que actualmente reciben tratamiento inmunosupresor o aquellos que están inmunocomprometidos por tratamientos previos). Infecciones activas graves, infecciones activas crónicas (hepatitis, tuberculosis). Procesos cancerígenos activos conocidos, excepto para pacientes con carcinoma cutáneo de células basales. Hipersensibilidad al principio activo.

Interacciones

Interacción Efecto - Mecanismo de Acción - Recomendación
Información no disponible.

Medicamentos que contienen Fingolimod

Código Medicamento Laboratorio
Información no disponible.
Publicidad
3