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Lamivudina. Zidovudina. Nevirapina. Antiviral. Tab..

Acción terapéutica.

Antiviral.

Propiedades.

La lamivudina es un agente antiviral con acción sobre el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1) y sobre el HIV-2. El mecanismo de acción de lamivudina se basa en la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos. Una vez ingresada en la célula, la molécula de lamivudina es transformada en lamivudina-5'-trifosfato, cuya vida media intracelular es de 10,5 a 15,5 horas; este metabolito no afecta de manera significativa la actividad polimerizante de la transcriptasa reversa del HIV, por lo que puede ser incorporada por esta enzima a la cadena de genoma de HIV en formación; la lamivudina-5'-trifosfato produce un extremo terminal carente del hidroxilo 3' necesario para agregar el siguiente nucleótido a la cadena, que resulta en la prematura culminación de la formación del genoma viral. La afinidad de la lamivudina-5'-trifosfato por la transcriptasa reversa es mayor que por la DNA polimerasa celular normal, lo que le otorga una acción selectiva (dosis dependiente) sobre los fragmentos de ácidos nucleicos virales. La lamivudina posee pocos efectos tóxicos sobre las líneas celulares semidiferenciadas de la médula ósea y sobre los linfocitos y macrófagos circulantes, por lo que posee un índice terapéutico elevado. La lamivudina se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad adulto 80-85%) y alcanza el pico máximo plasmático una hora después de la administración; la vida media es de 5 a 7 horas y el volumen de distribución es de 1,5 litros/kg. El 80% de la dosis se elimina por vía renal (secreción tubular activa), y el 10% se metaboliza en el hígado. La mala función renal requiere que se ajuste la dosis de lamivudina. La lamivudina atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza concentraciones aproximadamente equivalentes al 12% de la plasmática. Se ha verificado la seguridad de la combinación didanosina, zidovudina y lamivudina en el tratamiento de la infección por HIV.

Indicaciones.

Solo o como adyuvante en el tratamiento de los pacientes infectados por HIV.

Dosificación.

Adultos: 300mg de lamivudina por día, divididos en dos tomas, y asociados con 600mg/día de zidovudina (repartida en dos tomas). Niños: 8mg/kg/día de lamivudina, en dos tomas, hasta un máximo de 300mg/día de lamivudina, asociada con 360 a 720mg/m2de zidovudina por día (repartida en dos tomas). Dosis máxima de zidovudina 200mg cada 6 horas. En pacientes adultos con función renal alterada se procede como sigue: cuando el clearance de creatinina (CC) se encuentra entre 50 y 30ml/minuto, se sugiere una dosis inicial de 150mg de lamivudina y una dosis de mantenimiento de 150mg/día de lamivudina; cuando el CC se encuentra entre 30 y 5ml/minuto, se sugiere una dosis inicial de 150mg de lamivudina, pero no se recomiendan administraciones ulteriores de la droga; cuando el CC se encuentra por debajo de los 5ml/minuto, no se recomienda la administración de lamivudina. En pacientes pediátricos con compromiso renal se debe reducir proporcionalmente la dosis de lamivudina de acuerdo con lo enunciado para adultos.

Reacciones adversas.

En general es bien tolerada. Debido a que la lamivudina se usa generalmente asociada con zidovudina, se han registrado los siguientes eventos adversos que pueden ser adjudicados a la asociación o al estado patológico subyacente: pancreatitis, neuropatía periférica, malestar, fatiga, dolor abdominal, parestesia, exantema, cefalea, náusea, vómito, fiebre, diarrea. Pueden presentarse otros eventos debidos exclusivamente al componente zidovudina en la administración asociada (ver zidovudina).

Precauciones y advertencias.

Debe comunicarse a los pacientes que el uso de lamivudina y cualquier otro antirretroviral no impide la transmisión de la enfermedad (sida) por contactos sexuales, y por la contaminación con sangre. Administrar con precaución en pacientes con hepatopatía debida a virus B (HBV), debido al riesgo de hepatitis rebote a consecuencia del tratamiento con lamivudina. Al no existir pruebas concluyentes se recomienda no usar en mujeres embarazadas a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto. El amamantamiento debe suspenderse si la madre recibe la droga. La seguridad y eficacia de la droga en niños menores de 3 meses no ha sido establecida.

Interacciones.

La trimetoprima (constituyente del cotrimoxazol) causa una elevación leve de los niveles plasmáticos de lamivudina; sin embargo, no se requiere ajuste de dosis salvo en pacientes con función renal deteriorada. Existe posibilidad de interacción con otros fármacos de eliminación renal preferencial.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la lamivudina. En la administración conjunta con zidovudina deben observarse las contraindicaciones de ese fármaco.

Sobredosificación.

En experiencia accidental de sobredosis no se observaron efectos severos, y todos los pacientes se recuperaron favorablemente. El tratamiento debe ser sintomático.

Sinónimos.

AZT. Azidotimidina.

Acción terapéutica.

Antiviral sistémico.

Propiedades.

La zidovudina se fosforila en el interior de la célula a monofosfato de zidovudina por la timidincinasa celular; el monofosfato se convierte en difosfato por acción de la timidilatocinasa celular y luego se convierte en trifosfato por otras enzimas celulares. El trifosfato de zidovudina compite como sustrato con el trifosfato de timidina natural para incorporarse a las cadenas de DNA viral, que se están formando por acción de la transcriptasa inversa del retrovirus (DNA polimerasa dependiente de RNA). Una vez incorporado, el trifosfato de zidovudina interrumpe en forma prematura el crecimiento de la cadena de DNA, ya que el grupo 3'-azido impide nuevas uniones fosfodiéster-5'-3' y, por tanto, inhibe la división del virus. La afinidad de la zidovudina por la transcriptasa inversa del retrovirus es mayor que por la a-DNA-polimerasa humana y permite la inhibición selectiva de la replicación viral sin bloquear la replicación celular. En bajas concentraciones in vitroinhibe muchas cepas de enterobacterias; sin embargo, al parecer las bacterias desarrollan con rapidez resistencia a la zidovudina. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal tras la administración oral pero, debido al rápido metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad oral media de las cápsulas es 65%. Atraviesa la barrera hematoencefálica, se distribuye en el plasma y LCR (50% a 60% de la concentración plasmática, 4 horas después de administrar la dosis). Su unión a las proteínas es de 34% a 38%. Se metaboliza por glucuronización hepática y en el primer paso del metabolismo da lugar al metabolito inactivo GAZT (3'-azido-3'-desoxi-5'-O-b-D-glucopiranuranosil-timidina). Su vida media, en la forma oral, es de aproximadamente 1 hora, y el tiempo hasta la concentración sérica máxima es de media hora a una hora y media. Se elimina por vía renal (14% en forma inalterada) y su metabolito principal, GAZT, 74% se excreta en orina.

Indicaciones.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida o un recuento absoluto de linfocitos CD4 menor de 200/ml en sangre periférica antes del tratamiento. Pacientes con neumonía por Pneumocystis carinii(confirmada citológicamente).

Dosificación.

Cada 4 horas, 200mg de día y de noche. En pacientes con anemia se ha usado una dosis de 100mg cada 4 horas. Dosis límite: se han usado dosis de hasta 60mg/kg/día. En niños no se ha establecido la dosificación.

Reacciones adversas.

No se ha podido definir el perfil completo de estas reacciones, que pueden darse especialmente en el largo plazo. Sin embargo, pueden producirse más comúnmente con dosis elevadas. Los efectos más frecuentes son anemia y granulocitopenia. Estos están relacionados con el recuento de linfocitos CD4 (T4), la concentración de hemoglobina y con el recuento de granulocitos en el momento de entrar en el estudio, y directamente relacionados con la dosificación y con la duración del tratamiento. La anemia suele alcanzar importancia después de 4 a 6 semanas de tratamiento. Pueden aparecer fiebre, escalofríos, dolor de garganta, hemorragia o hematomas no habituales, diarrea, cefaleas, anorexia, náuseas, rash cutáneo, ansiedad, confusión, dificultad para dormir o vómitos.

Precauciones y advertencias.

Es importante no tomar otros medicamentos sin consultar al médico. Evitar el contacto sexual y usar preservativos para evitar la transmisión del virus del sida. No compartir las agujas. No se ha demostrado que cause efectos adversos al feto. Debe interrumpirse la lactación al empezar el tratamiento con zidovudina. Puede dar mayor incidencia de infección microbiana, retraso en la cicatrización y hemorragia gingival. También puede producir cambios en el sabor, edema de labios o lengua y erosiones yugales.

Interacciones.

Inhiben la glucuronización hepática de la zidovudina los siguientes medicamentos: paracetamol, ácido acetilsalicílico, benzodiazepinas, indometacina, morfina o sulfamidas; por lo tanto, debe evitarse el uso simultáneo ya que puede potenciarse la toxicidad por zidovudina. El aciclovir puede producir neurotoxicidad, caracterizada por letargo y fatiga. El probenecid puede inhibir competitivamente la glucuronización hepática y disminuir la excreción renal de zidovudina, lo que da lugar a mayores concentraciones séricas de esta droga, una mayor vida media de eliminación y mayor riesgo de toxicidad. Pueden aumentar los efectos depresores de la médula ósea cuando se realiza radioterapia en forma simultánea con zidovudina o se administran fármacos depresores de la médula ósea o que produzcan discrasias sanguíneas.

Contraindicaciones.

Se evaluará la relación riesgo-beneficio en pacientes con depresión de la médula ósea, deficiencia de ácido fólico, deficiencia de vitamina B12y disfunción hepática o renal.

Acción terapéutica.

Inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1).

Propiedades.

Es un inhibidor no nucleosídico (ITRNN) de la transcriptasa reversa del HIV-1. Esta droga se une directamente a la transcriptasa reversa bloqueando la actividad de las DNA-polimerasas DNA-dependientes y RNA-dependientes por disrupción del sitio catalítico enzimático. La actividad de nevirapina no compite con trifosfatos nucleósidos, así como no son inhibidas la transcriptasa reversa del HIV-2 y las DNA polimerasas eucarióticas (como las DNA polimerasas humanas a, b, co d). In vitro,nevirapina ha demostrado actividad aditiva y sinérgica contra HIV-1 en tratamientos combinados con ZDV, ddl, d4T, 3TC, saquinavir e indinavir. Luego de la exposición del HIV a la nevirapina, in vitrose observa una disminución en la susceptibilidad (100 a 250 veces) en los aislados de HIV. El tiempo de aparición de resistencia in vitrono se alteró al incluir en la selección nevirapina en combinación con otros inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa reversa. La nevirapina es absorbida rápidamente desde el intestino en un 90% luego de la administración por vía oral. La absorción no se afecta con la comida, antiácidos o medicamentos que contienen buffers alcalinos (didanosina). La nevirapina es altamente lipofílica y esencialmente no ionizada a pH fisiológico. Tras la administración intravenosa, se distribuye ampliamente en seres humanos. Atraviesa fácilmente la barrera placentaria y se encuentra también en la leche materna. Se une en un 60% a las proteínas plasmáticas a una concentración de 1-10mg/ml. La nevirapina es extensamente biotransformada por la vía metabólica del citocromo P450 (oxidativo) a varios metabolitos hidroxilados en el hígado, eliminándose en aproximadamente un 80% por orina como conjugado glucurónido, siendo segunda la vía de excreción fecal. La nevirapina ha demostrado ser un inductor de enzimas metabólicas del citocromo P450 hepático. La farmacocinética de autoinducción se caracteriza por un aumento de aproximadamente 1,5 a 2 veces en el clearance oral aparente de nevirapina a medida que el tratamiento continúa de una dosis única a 2-4 semanas con dosis de 200-400mg/día. Su farmacocinética no se modifica por el sexo, edad (19 a 65 años), padecimiento de insuficiencia renal de diferentes grados ni insuficiencia hepática leve o moderada. Sin embargo, en caso de insuficiencia hepática severa, los pacientes pueden estar en riesgo de acumular nevirapina en la circulación sistémica. Por lo tanto se debe tener precaución al administrarla en estos pacientes.

Indicaciones.

Tratamiento de la infección por HIV-1 en combinación con otros agentes antirretrovirales. Prevención de la transmisión madre-hijo de mujeres embarazadas infectadas con HIV-1 que no están con tratamiento antirretroviral durante el parto.

Dosificación.

Adultos: vía oral, 200mg una vez al día durante los primeros 14 días, siguiendo con 200mg dos veces al día en combinación con al menos dos agentes antirretrovirales. Niños de 2 meses a 8 años: vía oral, 4mg/kg una vez al día durante 2 semanas, seguido de 7mg/kg dos veces al día. Niños mayores de 8 años: vía oral, 4mg/kg una vez al día durante dos semanas seguido de 4mg/kg dos veces al día. En todos los casos, la dosis diaria máxima es de 400mg para cualquier paciente. Mujer embarazada en trabajo de parto: vía oral, 200mg seguido de una dosis oral al recién nacido de 2mg/kg dentro de las primeras 72 horas después del nacimiento.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas incluyen rash, náuseas, fatiga, fiebre, cefalea, somnolencia, vómito, diarrea, dolor abdominal, ictericia, mialgia, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, hepatitis seria, alteración hepática severa, reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por rash con síntomas como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía más compromiso visceral como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal. El rash generalmente es leve a moderado, con erupciones cutáneas eritematosas maculopapulares, con o sin prurito, localizadas en el tronco, cara y extremidades. Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por rash asociado a síntomas generales como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía junto con uno o más de estos efectos colaterales: hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia, disfunción renal u otro síntoma visceral. Las alteraciones de valores de laboratorio más comunes fueron elevaciones de los test de función hepática (LFT) incluyendo ALAT, ASAT, GGT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina.

Precauciones y advertencias.

Se aconseja administrar los 200mg una vez al día durante los primeros 14 días antes de la instalación de dosis de mantenimiento con el propósito de disminuir la posibilidad de rash cutáneo. La administración debe ser discontinuada si los pacientes experimentan rash severo o rash acompañado de síntomas generales. Los pacientes que experimentan rash durante los 14 días de inducción con 200mg diarios, no deben aumentar la dosis hasta que el rash haya resuelto. Se recomienda realizar exámenes químicos y clínicos, incluyendo los de función hepática, antes de iniciar el tratamiento, como también a intervalos apropiados durante la terapia. La administración debe interrumpirse en caso de que el paciente experimente alteración moderada a leve en la función hepática (excluyendo GGT) hasta que recupere los valores basales. Cuando los pacientes tengan que interrumpir el tratamiento por más de 7 días, deben reiniciar con el régimen de dosis recomendado de 200mg una vez al día (inducción) seguido de 1 comprimido de 200mg dos veces al día. No se ha detectado efecto teratogénico en estudios reproductivos realizados en ratas y conejas preñadas. En ratas, se observó una disminución significativa del peso corporal fetal a dosis que presentaban exposición sistémica 50% superior a las observadas con las dosis recomendadas para adultos. Puesto que no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, se recomienda no administrar nevirapina, excepto que el potencial beneficio justifique los riesgos fetales. La recomendación de que madres infectadas con el HIV no amamanten a los bebés para evitar el riesgo de transmisión, también es aplicable a las madres que están siendo tratadas con nevirapina. En estudios de carcinogenicidad, nevirapina aumentó la incidencia de tumores hepáticos en ratones (en dosis de hasta 750mg/kg/día) y en ratas (en dosis hasta de 35mg/kg/día). Sin embargo, estos hallazgos se relacionan con mayor probabilidad al hecho de que nevirapina es un potente inductor de enzimas hepáticas y no a un modo de acción genotóxico. En estudios de toxicidad genética, nevirapina no muestra evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad en una batería de ensayos in vitroe in vivoincluyendo ensayos de mutación genética (Ames: cepas de Salmonellay E. coli), ensayos de mutación génica en células de mamífero (CHO/HGPRT), ensayos citogenéticos utilizando células de ovario de hámster chino y ensayos de micronúcleo de médula ósea de ratones tras la administración oral. En estudios toxicológicos reproductivos, se observó alteración de la fertilidad en ratas hembras a dosis que permitían una exposición sistémica basada en AUC, aproximadamente equivalente a la que se obtiene con la dosis clínica recomendada de nevirapina.

Interacciones.

Nevirapina induce la formación de enzimas hepáticas, principalmente del sistema P450 (CYP3A, CYP2B), por ello pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos administrados en forma concomitante y que son metabolizadas por estos sistemas enzimáticos; realizar el ajuste de dosis. No se requiere de ajuste de dosis al utilizar nevirapina en combinación con zidovudina, nelfinavir, rifabutina, ritonavir, didanosina o zalcitabina. La administración conjunta de nevirapina y saquinar o indinavir no afecta su farmacocinética pero disminuye la concentración plasmática de saquinavir e indinavir. El ketoconazol y nevirapina no deben ser administrados en forma concomitante ya que la concentración plasmática de ketoconazol disminuye mientras que aumenta la de nevirapina. A pesar de que no se han realizados estudios de interacción, los productos antifúngicos de eliminación renal (como fluconazol) pueden ser sustitutos para el ketoconazol. No se requiere ajuste de dosis cuando se administran conjuntamente nevirapina con inhibidores de isoenzimas CYP. A pesar de que no existe información clínica acerca de los efectos de nevirapina sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales, nevirapina puede reducir las concentraciones plasmáticas de éstos (incluyendo los preparados hormonales): Por ello, no debe ser el método base para el control de la natalidad en pacientes tratados con nevirapina. Al utilizar medicamentos hormonales para otras indicaciones, se debe monitorear el efecto terapéutico en pacientes tratados con nevirapina. El uso concomitante de prednisona (40mg/día durante los primeros 14 días de terapia con nevirapina) no disminuye la incidencia de rash asociado a nevirapina y puede estar asociado a un aumento de rash durante las primeras 6 semanas de tratamiento.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a la droga, en aquellos que tuvieron que discontinuar permanentemente el tratamiento por rash severo (rash acompañado de síntomas generales o hepatitis debida a nevirapina), pacientes que han presentado en forma previa aumentos de hasta 5 veces el límite superior de normalidad de las enzimas ALAT o ASAT durante el tratamiento previo con nevirapina y que tuvieron rápida recurrencia de la anormalidad en la función hepática tras retomar el tratamiento.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis, los principales síntomas observados son edema, eritema nodoso, fatiga, fiebre, cefalea, insomnio, náusea, infiltración pulmonar, rash, vértigo, vómito y pérdida de peso. No existe antídoto conocido para la sobredosificación con nevirapina.