DONECIL

Terapéutica de la enfermedad de Alzheimer.

Composición.

DONECIL 5mg comprimido recubierto: Cada comprimido recubierto contiene: Donepezilo Clorhidrato 5,0 mg, Excipientes c.s. DONECIL 10mg comprimido recubierto, Cada comprimido recubierto contiene: Donepezilo Clorhidrato 10,0 mg, Excipientes c.s.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: fármacos antidemencia; código ATC: N06DA02. Clorhidrato de Donepezilo es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa, la colinesterasa predominante en el cerebro. Clorhidrato de Donepezilo es, in vitro, un inhibidor más de 1.000 veces más potente de esta enzima que de la butirilcolinesterasa, una enzima que se encuentra principalmente fuera del Sistema Nervioso Central. En pacientes con enfermedad de Alzheimer que participaron en los ensayos clínicos, la administración de dosis únicas diarias de 5mg y 10mg de Donepezilo clorhidrato comprimidos recubiertos produjo una inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa en el estado estacionario (medida en la membrana de eritrocitos) del 63.6% y del 77.3% respectivamente, cuando se les practicaron medidas post-administración. Se ha demostrado que la inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE) en los eritrocitos por Clorhidrato de Donepezilo está relacionada con los cambios en la ADAS-cog, una escala sensible que examina aspectos selectivos de la cognición. El potencial de Clorhidrato de Donepezilo para alterar el curso de la neuropatía subyacente no ha sido estudiado. Por tanto no se puede considerar que DONECIL comprimidos recubiertos tenga ningún efecto sobre el progreso de la enfermedad. La eficacia del tratamiento con Donepezilo clorhidrato comprimidos recubiertos ha sido investigada en cuatro ensayos controlados con placebo, 2 ensayos de 6 meses de duración y 2 ensayos de un año de duración. En los ensayos clínicos de 6 meses de duración, se realizo un análisis al finalizar el tratamiento con Clorhidrato de Donepezilo, utilizando una combinación de tres criterios de eficacia: la sub escala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) (una medida de la función cognitiva), la impresión clínica global de cambio evaluada por un médico con la opinión del cuidador (CIBIC-plus) (una medida de la función global) y la sub escala de actividades de la vida diaria de la escala de puntuación clínica de la demencia (CDR-ADL) (una medida de la capacidad en las relaciones sociales, en el hogar, en los hobbies y en el aseo personal). Se considero que respondieron al tratamiento los pacientes que cumplieron los criterios expuestos a continuación:

Donepezilo clorhidrato comprimidos recubiertos produjo un incremento dosis dependiente Estadísticamente significativo en el porcentaje de pacientes que se les considero que respondieron al tratamiento. Propiedades farmacocinéticas. Absorción: Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente a las 3 - 4 horas tras la Administración oral. Las concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva se incrementan proporcionalmente con la dosis. La semivida de eliminación es de aproximadamente 70 horas, por lo tanto, la administración de dosis únicas diarias múltiples da lugar a una aproximación gradual al estado estacionario. La aproximación al estado estable se alcanza en el intervalo de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Una vez se alcanza estado estacionario, las concentraciones plasmáticas de clorhidrato de Donepezilo y la actividad farmacodinamica relacionada muestran poca variabilidad a lo largo del curso del día. Los alimentos no afectaron a la absorción de clorhidrato de Donepezilo. Distribución: Aproximadamente el 95% del clorhidrato de Donepezilo está unido a las proteínas plasmáticas humanas. No se conoce la unión a las proteínas plasmáticas del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. La distribución de clorhidrato de Donepezilo en diferentes tejidos corporales no ha sido estudiada definitivamente. Sin embargo, en un estudio de equilibrio de masas llevado a cabo en varones voluntarios sanos, a las 240 horas tras la administración de una dosis única de 5mg de clorhidrato de donepezilo14C radiomarcado, aproximadamente el 28% de la dosis permanecía sin recuperar. Esto indica que el clorhidrato de Donepezilo y/o sus metabolitos pueden persistir en el organismo durante más de 10 días. Metabolismo/Excreción: El clorhidrato de Donepezilo se excreta en la orina inalterado y se metaboliza por el sistema citocromo P450 dando lugar a múltiples metabolitos, no habiendo sido todos ellos identificados. Tras la administración de una dosis única de 5mg de Clorhidrato de donepezilo14C-radiomarcado, la radioactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente como Clorhidrato de Donepezilo inalterado (30%), como 6-O-desmetil donepezilo (11% - único metabolito que muestra una actividad similar a la de clorhidrato de donepezilo), como donepezil-cis-N-óxido (9%), como 5-O-desmetil donepezilo (7%) y como el conjugado glucurónido del 5-Odesmetil donepezilo (3%). Aproximadamente el 57% de la radioactividad total administrada fue recuperada en la orina (17% como donepezilo inalterado) y un 14,5% fue recuperada en las heces, indicando que la biotransformación y la excreción urinaria son las vías principales de eliminación. No hay evidencia que sugiera una recirculación entero hepática de clorhidrato de Donepezilo y/o de cualquiera de sus otros metabolitos. Las concentraciones plasmáticas de clorhidrato de Donepezilo descienden con una semivida de eliminación de aproximadamente 70 horas. El sexo, la raza y el hábito de fumar no tienen una influencia clínicamente significativa sobre las concentraciones plasmáticas de clorhidrato de Donepezilo. La farmacocinética de clorhidrato de Donepezilo no ha sido estudiada formalmente en voluntarios ancianos sanos o en pacientes con Alzheimer. Sin embargo los niveles plasmáticos medios de los pacientes concuerdan estrechamente con los de los voluntarios sanos jóvenes.

Indicaciones.

DONECIL comprimidos recubiertos está indicado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave.

Dosificación.

Vía oral. Adultos/Ancianos: El tratamiento se inicia con 5 mg/día (administrados en una sola dosis al día). DONECIL comprimidos recubiertos se debe administrar por vía oral, por la noche, inmediatamente antes de acostarse. La dosis de 5 mg/día se debe mantener durante al menos un mes, con el fin de permitir evaluar las primeras respuestas clínicas al tratamiento y para permitir que se alcancen las concentraciones del estado estacionario de clorhidrato de Donepezilo. Tras la evaluación clínica del tratamiento con 5 mg/día durante un mes, la dosis de DONECIL comprimidos recubiertos puede incrementarse hasta 10mg (administrados en una sola dosis al día). La dosis diaria máxima recomendada es de 10 mg. Dosis mayores de 10 mg/día no han sido estudiadas en los ensayos clínicos. Tras la interrupción del tratamiento se ha observado una reducción gradual de los efectos beneficiosos de DONECIL comprimidos recubiertos. No hay evidencia de un efecto rebote tras una interrupción brusca del tratamiento. Insuficiencia renal y hepática: Se puede seguir una pauta de dosis similar en pacientes con insuficiencia hepática de intensidad leve a moderada o con insuficiencia renal. Niños: No se recomienda el uso de DONECIL en niños.

Contraindicaciones.

DONECIL comprimidos recubiertos está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Clorhidrato de Donepezilo, a derivados de la piperidina o a cualquiera de los excipientes utilizados en la formulación. DONECIL comprimidos recubiertos está contraindicado en el embarazo.

Embarazo y lactancia.

Embarazo: No existen datos adecuados del uso de donepezilo en mujeres embarazadas. Estudios teratológicos llevados a cabo en ratas preñadas tratadas con dosis de hasta aproximadamente 80 veces la dosis humana y en conejas preñadas tratadas con dosis de hasta aproximadamente 50 veces la dosis humana no demostraron ninguna evidencia de potencial teratogénico. Sin embargo, en un estudio en ratas preñadas a las que se les administró aproximadamente 50 veces la dosis en humanos desde el día 17 de la gestación hasta el día 20 postparto, hubo un ligero incremento de los nacidos muertos y un leve descenso de la supervivencia de las crías en el día 4 postparto. No se observo ningún efecto en la siguiente dosis más baja ensayada de aproximadamente 15 veces la dosis en humanos. El riesgo potencial para humanos es desconocido. Donepezilo clorhidrato comprimidos recubiertos no debe usarse en el embarazo. Lactancia: Se desconoce si el clorhidrato de donepezilo se elimina en la leche materna humana y no se han hecho estudios en mujeres en periodo de lactancia. Por tanto, las mujeres que estén tomando clorhidrato de donepezilo no deben proporcionar lactancia natural. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: La enfermedad de Alzheimer puede causar deterioro de la capacidad del paciente para conducir o para utilizar maquinaria. Además, clorhidrato de donepezilo puede inducir fatiga, mareos y calambres musculares, principalmente al inicio o al incrementar la dosis. La capacidad de los pacientes con Alzheimer tratados con clorhidrato de Donepezilo para conducir o utilizar maquinaria compleja debe ser evaluada de forma rutinaria por el médico que les esté tratando.

Reacciones adversas.

Los acontecimientos adversos mas frecuentes son: diarrea, calambres musculares, fatiga, nauseas, vómitos e insomnio. A continuación se relacionan las reacciones adversas que se han notificado en mas de un solo caso aislado ordenadas por sistema de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como: frecuentes (≥1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, < 1/100) y raras (≥1/10.000, < 1/1.000).

Advertencias.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El diagnóstico debe hacerse de acuerdo a las directrices aceptadas (por ejemplo: DSM IV, ICD 10). El tratamiento con Donepezilo solamente debe iniciarse si hay un cuidador disponible para que controle regularmente la toma del fármaco por el paciente. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras exista un beneficio terapéutico para el paciente. Por tanto, el beneficio clínico de Donepezilo debe ser reevaluado de forma regular. La interrupción del tratamiento debe ser considerada cuando ya no haya evidencia de un efecto terapéutico. No se puede predecir la respuesta individual a Donepezilo. No se ha investigado el uso de Donepezilo clorhidrato comprimidos recubiertos en pacientes con demencia de Alzheimer grave, con otros tipos de demencia, ni con otros tipos de deterioro de la memoria (p.ej.: deterioro cognitivo asociado al envejecimiento). Anestesia: Donepezilo clorhidrato, como inhibidor de la colinesterasa, es probable que acentúe la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia. Procesos Cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo, bradicardia). El potencial para esta acción puede ser particularmente importante en pacientes con "enfermedad del seno" u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular, tales como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular. Se han notificado casos de sincope y de convulsiones. Al investigar a estos pacientes debe tenerse en cuenta la posibilidad de bloqueo cardiaco y pausas sinusales prolongadas. Procesos Gastrointestinales: Los pacientes con un mayor riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa, o aquellos que estén recibiendo fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) de forma concomitante, deben ser controlados en cuanto a sus síntomas. Sin embargo, los estudios clínicos con Donepezilo clorhidrato no demostraron un incremento, con relación al placebo, en la incidencia de ulceras pépticas o de hemorragias gastrointestinales. Aparato Genitourinario: Aunque no se ha observado en los ensayos clínicos con Donepezilo clorhidrato, los colinomiméticos pueden causar la obstrucción del flujo de salida de la vejiga. Procesos Neurológicos: Convulsiones: se cree que los colinomiméticos tienen cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las convulsiones pueden ser también una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. Los colinomiméticos pueden tener la capacidad de exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. Procesos Pulmonares: Debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva. Debe evitarse la administración de Donepezilo clorhidrato concomitantemente con otros inhibidores de la acetilcolilnesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico. Daño hepático grave: No existen datos respecto a los pacientes que sufren un daño hepático grave. Mortalidad en los Ensayos Clínicos sobre Demencia Vascular: Se realizaron tres ensayos clínicos de 6 meses de duración para evaluar individuos que cumplieron los criterios NINDS-AIREN de probable o posible demencia vascular (VaD). Los criterios NINDS-AIREN se han diseñado para identificar a los pacientes cuya demencia parece ser debida únicamente a causas vasculares y para excluir a los pacientes con la enfermedad de Alzheimer. En el primer estudio, las tasas de mortalidad fueron: 2/198 (1,0%) con donepezilo clorhidrato 5 mg, 5/206 (2,4%) con clorhidrato de donepezilo 10 mg y 7/199 (3,5%) con placebo. En el segundo estudio, las tasas de mortalidad fueron 4/208 (1,9%) con clorhidrato de donepezilo 5 mg, 3/215 (1,4%) con clorhidrato de donepezilo 10 mg y 1/193 (0,5%) con placebo. En el tercer estudio, las tasas de mortalidad fueron 11/648 (1,7%) con clorhidrato de donepezilo 5 mg y 0/326(0%) con placebo. La tasa de mortalidad para los tres estudios VaD combinados en el grupo de clorhidrato de donepezilo (1,7%) fue numéricamente mayor que en el grupo de placebo (1,1%). Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La mayoría de las muertes en los pacientes que tomaron clorhidrato de donepezilo o placebo parecen ser el resultado de varias causas vasculares relacionadas que se podrían esperar en esta población anciana con enfermedad vascular subyacente. Un análisis de todos los acontecimientos vasculares no mortales y mortales graves no mostro ninguna diferencia en la incidencia en el grupo de clorhidrato de donepezilo con relación a placebo. En los estudios combinados para la enfermedad de Alzheimer (n=4146), y cuando estos estudios fueron combinados con los de demencia, que incluyeron los estudios de demencia vascular (total n=6888), la tasa de mortalidad en los grupos de placebo supero numéricamente a la tasa en los grupos de clorhidrato de donepezilo. Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Interacciones.

Clorhidrato de Donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos no inhiben el metabolismo de teofilina, warfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina, risperidona, carbidopa/levodopa, sertralina o ketoconazol en humanos. La administración concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona, carbidopa/levodopa o sertralina no afecta al metabolismo de clorhidrato de donepezilo. Estudios in vitro han demostrado que las isoenzimas 3A4 del citocromo P450 y en menor proporción la 2D6 están involucradas en el metabolismo de clorhidrato de donepezilo. Los estudios de interacción del fármaco llevados a cabo in vitro demuestran que ketoconazol y quinidina, inhibidores de CYP3A4 y de 2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo de clorhidrato de donepezilo. Por lo tanto, estos y otros inhibidores de CYP3A4, como itraconazol y eritromicina, y los inhibidores de CYP2D6, como fluoxetina podrían inhibir el metabolismo de clorhidrato de donepezilo. En un estudio en voluntarios sanos, ketoconazol incrementó las concentraciones medias de clorhidrato de donepezilo en un 30% aproximadamente. Los inductores de enzimas, como rifampicina, fenitoína, carbamazepina y alcohol pueden reducir los niveles de clorhidrato de donepezilo. Puesto que la magnitud de un efecto de inhibición o inducción es desconocida, las asociaciones de dichos fármacos deben ser utilizadas con precaución. El clorhidrato de donepezilo puede interferir potencialmente con fármacos que presenten actividad anticolinérgica. También tiene el potencial de actividad sinérgica con tratamientos concomitantes tales como succinilcolina, otros fármacos bloqueantes neuromusculares o agonistas colinérgicos o fármacos beta bloqueantes que tienen efectos sobre la conducción cardiaca.

Incompatibilidades.

No han sido descritas a la fecha.

Conservación.

Conservar a no más de 30°C. Manténgase fuera del alcance de los niños. No use este producto después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. No repita el tratamiento sin indicación médica. No recomiende este medicamento a otra persona.

Sobredosificación.

La mediana estimada de la dosis letal de clorhidrato de donepezilo, tras la administración de una dosis oral única a ratones y a ratas es de 45 y de 32 mg/kg, respectivamente, es decir, aproximadamente 225 y 160 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 10mg/día. Se observaron en animales signos de estimulación colinérgica relacionada con las dosis, que incluyeron reducción de los movimientos espontáneos, posición en decúbito prono, marcha tambaleante, lagrimeo, convulsiones clónicas, insuficiencia respiratoria, salivación, miosis, fasciculación e hipotermia en la superficie corporal. La sobredosificación con inhibidores de la colinesterasa puede dar lugar a crisis colinérgicas, caracterizadas por náuseas violentas, vómitos, salivación, sudores, bradicardia, hipotensión, insuficiencia respiratoria, colapso y convulsiones. Es posible que se observe un incremento de la debilidad muscular, que podría conducir a la muerte si los músculos respiratorios están involucrados. Como en cualquier caso de sobredosificación, se deben utilizar medidas generales de apoyo. Los anticolinergicos terciarios tales como la atropina pueden ser utilizados como antídotos en la sobredosificación con DONECIL comprimidos recubiertos. Se recomienda administrar una inyección intravenosa de sulfato de atropina de forma titulada: una dosis inicial de 1.0 a 2.0 mg i.v., con dosis posteriores basadas en la respuesta clínica. Se han comunicado respuestas atípicas en la tensión arterial y en la frecuencia cardiaca con otros colinomiméticos cuando se administran conjuntamente con anticolinérgicos cuaternarios como el glucopirrolato. Se desconoce si Clorhidrato de Donepezilo y/o sus metabolitos pueden ser eliminados mediante diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal, o hemofiltración).

Presentación.

Comprimidos x 30.