BOTEMIB

Antineoplásico.

Composición.

Cada vial contiene: Bortezomib 3,5 mg. Manitol 35mg.

Farmacología.

Agente antineoplásico. El Bortezomib es un inhibidor del proteosoma. Se ha diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la regulación del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasis en el interior de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica. El Bortezomib es muy selectivo para el proteosoma. En concentraciones de 10 micromolar (mM), no inhibe ninguno de una gran variedad de receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el proteosoma es 1.500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida. La cinética de inhibición del proteosoma se ha evaluado in vitro, y se ha demostrado que Bortezomib se disocia del proteosoma con una t1/2 de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteosoma por Bortezomib es reversible. La inhibición del proteosoma mediada por Bortezomib afecta de varias maneras a las células neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del factor nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición del proteosoma provoca la detención del ciclo celular y la apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, Bortezomib altera la capacidad de las células mielomastosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea. Los experimentos realizados demuestran que Bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos pro-apoptóticos de la inhibición del proteosoma que las células normales. Bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivoen muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple. Datos in-vivo y ex -vivode modelos de animales tratados con Bortezomib indican que incrementa la diferenciación y actividad de los osteoblastos e inhibe la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple afectados por enfermedad osteolítica avanzada y tratados con bortezomib. Eficacia clínica en mieloma múltiple no tratados anteriormente: Se realizó un ensayo clínico (VISTA) prospectivo Fase III, internacional, aleatorizado (1:1), abierto en 682 pacientes para determinar si Bortezomib (1,3 mg/m2por vía intravenosa) en combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) producía mejora en el tiempo hasta la progresión (TTP) en comparación con la administración de melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente. El tratamiento fue administrado en un máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) y fue interrumpido pronto por la progresión de la enfermedad o por toxicidad inaceptable. La mediana de edad de los pacientes del estudio era de 71 años, el 50% eran varones, el 88% eran caucásicos y la mediana de la puntuación de la escala de Karnofsky era de 80. Los pacientes tenían un mieloma IgG/IgA/Cadenas ligeras en el 63%/25%/8% de los casos, la mediana de hemoglobina era de 105 g/l y la mediana de recuento plaquetario de 221,5 x109/l. La proporción de pacientes con un aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min era semejante (3% en cada grupo). En el momento de un análisis intermedio pre especificado, se determinó la variable primaria, tiempo hasta la progresión, y se les ofreció a los pacientes en la rama M+P tratamiento Vc+M+P. La mediana de seguimiento fue de 16,3 meses. Se realizó una actualización final de la supervivencia con una mediana de duración del seguimiento de 60,1 meses. Se observó un beneficio en la supervivencia estadísticamente significativo a favor del grupo de tratamiento Vc+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) a pesar de que los tratamientos posteriores incluyeron regímenes basados en Bortezomib. La mediana de supervivencia en el grupo de tratamiento Vc+M+P fue de 56,4 meses comparado con 43,1 en el grupo de tratamiento M+P. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 6:

Eficacia clínica en mieloma múltiple en recaída o refractario: La seguridad y la eficacia de Bortezomib (por vía intravenosa) a la dosis recomendada de 1,3 miligramos/m2se valoraron en 2 ensayos: un ensayo Fase III, aleatorizado y comparativo (APEX), versus dexametasona (Dex), de 669 pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, los cuales habían recibido 1-3 líneas previas de tratamiento, y un ensayo Fase II, de una sola rama, de 202 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario, los cuales habían recibido al menos 2 líneas previas de tratamiento y estaban progresando con su tratamiento más reciente. En el ensayo Fase III, el tratamiento con Bortezomib llevó a significativos retrasos de la progresión, supervivencia más prolongada y ratio de respuesta más alto, comparado con el tratamiento con dexametasona (ver Tabla 7), en todos los pacientes, así como, en los pacientes que habían recibido 1 línea previa de tratamiento. Como consecuencia de un análisis intermedio predeterminado, la rama de dexametasona fue interrumpida por recomendación del comité que supervisa los datos y entonces ofrecieron Bortezomib a todos los pacientes aleatorizados con dexametasona, independientemente del estado de enfermedad. Debido a este entrecruzamiento precoz, la mediana de duración del seguimiento para los pacientes supervivientes es de 8,3 meses. Tanto en los pacientes que fueron refractarios a su último tratamiento previo como los que sí respondieron, la supervivencia global fue significativamente más larga y la tasa de respuesta significativamente más alta en la rama de Bortezomib. De los 669 pacientes reclutados, 245 (el 37%) tenían 65 años o más. Los parámetros de respuesta así como Tiempo hasta la Progresión (TTP) permanecieron significativamente mejor para Bortezomib independientemente de la edad. Independientemente de los niveles de microglobulina ß2 en la situación inicial, todos los parámetros de eficacia (el tiempo hasta la progresión y la supervivencia global, así como la tasa de respuesta) fueron significativamente mejorados en la rama de Bortezomib. En la población refractaria del ensayo Fase II, un comité de revisión independiente determinó las respuestas según los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea (EBMT). La mediana de supervivencia de todos los pacientes participantes, fue de 17 meses (intervalo < 1 a 36+ meses). Esta supervivencia fue superior a la mediana de supervivencia de 6 a 9 meses prevista por los investigadores clínicos consultores, para una población similar de pacientes. En el análisis multivariante, la tasa de respuesta fue independiente del tipo de mieloma, del estado funcional, de la presencia de deleción del cromosoma 13 y del número o el tipo de tratamientos anteriores. Los pacientes sometidos a 2 ó 3 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 32% (10/32), y los sometidos a más de 7 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 31% (21/67).

En el ensayo Fase II, los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima al tratamiento con Bortezomib pudieron recibir dexametasona en dosis altas en combinación con Bortezomib. El protocolo permitía a los pacientes recibir dexametasona si tenían una respuesta menor que la óptima a Bortezomib solo. En conjunto, a 74 pacientes evaluables se les administró dexametasona en combinación con Bortezomib. El dieciocho por ciento de los pacientes consiguió o tuvo una mejoría de la respuesta (Respuesta Mínima (MR) (11%) o Respuesta Parcial (PR) (7%) con el tratamiento de combinación. Eficacia clínica con la administración subcutánea de Bortezomib en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario: Un estudio abierto, aleatorizado, Fase III de no inferioridad comparó la eficacia y la seguridad de la administración subcutánea de Bortezomib con la administración intravenosa. En el estudio participaron 222 pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario, que fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir 1,3 mg/m2de Bortezomib por vía subcutánea o intravenosa durante 8 ciclos. Los pacientes que no lograron una respuesta óptima (menos que Respuesta Completa [CR]) al tratamiento con Bortezomib en monoterapia tras 4 ciclos pudieron recibir 20 mg diarios de dexametasona el mismo día de la administración de Bortezomib y el día siguiente. Se excluyó a los pacientes con neuropatía periférica basal de grado ≥ 2 o con un recuento plaquetario < 50.000/ml en el momento basal. Un total de 218 pacientes fueron evaluables en cuanto a respuesta. Este estudio cumplió su objetivo principal de no inferioridad en la tasa de respuesta (CR+PR) después de 4 ciclos de Bortezomib en monoterapia por vía tanto subcutánea como intravenosa, 42% en ambos grupos. Además, los criterios de valoración de la eficacia secundarios relacionados con la respuesta y con el tiempo hasta el acontecimiento mostraron resultados consistentes para la administración subcutánea e intravenosa (Tabla 8).

Pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados previamente: Se llevó a cabo un estudio en Fase I/II no randomizado y abierto para determinar la seguridad y eficacia de Bortezomib en pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados previamente. No se observaron problemas de seguridad nuevos durante el estudio, y en particular, Bortezomib no agravó el daño de los órganos diana (corazón, riñón e hígado). En un análisis de eficacia exploratorio, se obtuvo una tasa de respuesta del 67,3% (incluyendo un 28,6% de CR) medida como respuesta hematológica (proteína M) notificada para 49 pacientes evaluados y tratados con el máximo de dosis permitido de 1,6 mg/m2semanalmente y 1,3 mg/m2dos veces a la semana. Para estas cohortes de dosis, la supervivencia a un año combinada fue de 88,1%. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Bortezomib en los diferentes grupos de la población pediátrica en mieloma múltiple. Propiedades farmacocinéticas:Absorción: Después de la administración en bolo intravenoso de una dosis de 1,0 miligramo/m2y 1,3 miligramo/m2a 11 pacientes con mieloma múltiple y con valores de aclaramiento de creatinina mayores de 50 mililitros/minuto, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de la primera dosis de Bortezomib fueron 57 y 112 nanogramos/mililitro, respectivamente. En dosis siguientes, la media de las concentraciones plasmáticas máximas observada está en un intervalo de 67 a 106 nanogramos/mililitro para la dosis de 1,0 miligramo/m2y de 89 a 120 nanogramos/mililitro para la dosis de 1,3 miligramos/m2. Después de un bolo intravenoso o una inyección subcutánea de una dosis de 1,3 mg/m2en pacientes con mieloma múltiple (n = 14 en el grupo de tratamiento intravenoso, n = 17 en el grupo de tratamiento subcutáneo), la exposición sistémica total tras la administración de dosis repetidas (AUClast) fue equivalente en las administraciones intravenosas y subcutáneas. La Cmax tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue más baja que la intravenosa (223 ng/ml). La razón de la media geométrica del AUClast fue de 0,99 y los intervalos de confianza del 90% estuvieron comprendidos entre 80,18% - 122,80%. Distribución:La media del volumen de distribución (Vd) de Bortezomib osciló desde 1.659 a 3.294 litros después de la administración de una dosis única o dosis repetida de 1,0 miligramo/m2 ó 1,3 miligramos/m2a pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que el bortezomib se distribuye extensamente a los tejidos periféricos. En el intervalo de concentración del bortezomib de 0,01 a 1,0 microgramo /mililitro, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9%. La fracción de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración. Biotransformación:Ensayos in vitro con microsomas de hígado humano e isoenzimas del citocromo P450 expresadas en cDNA humano indican que bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación vía enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19, y 1A2. La principal vía metabólica es la deboronación para formar dos metabolitos deboronados que posteriormente sufren hidroxilación a varios metabolitos. Los metabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S. Eliminación: La media de la semivida de eliminación (t1/2) de Bortezomib en dosis múltiple osciló entre 40-193 horas. Bortezomib se elimina más rápidamente después de la primera dosis, en comparación con las dosis siguientes. La media del aclaramiento corporal total después de la primera dosis, fue de 102 y 112 litros/hora para las dosis de 1,0 miligramo/m2y 1,3 miligramos/m2, respectivamente y se extendieron de 15 a 32 litros/hora y 18 a 32 litros/hora después de dosis siguientes para las dosis de 1,0 miligramo/m2y 1,3 miligramos/m2, respectivamente. Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de bortezomib fue evaluada en un estudio fase I durante el primer ciclo de tratamiento, que incluyó a 61 pacientes con tumores sólidos fundamentalmente y distintos grados de insuficiencia hepática, con dosis de bortezomib de 0,5 a 1,3 mg/m2. Comparado con pacientes con una función hepática normal, la insuficiencia hepática leve no modifica el AUC de bortezomib normalizada por dosis. Sin embargo, los valores medios del AUC normalizada por dosis se incrementaron en aproximadamente un 60% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Se recomienda una dosis de inicio más baja en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, y estos pacientes deberán ser estrechamente monitorizados. Insuficiencia renal: Se llevó a cabo un estudio farmacocinético en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, los cuales se clasificaron según sus valores de aclaramiento de creatinina (ClCr) como: Normal (ClCr ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 12), Leve (ClCr = 40-59 ml/min/1,73 m2; n = 10), Moderado (ClCr = 20-39 ml/min/1,73 m2; n = 9), y Grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2; n = 3). En el estudio también se incluyó un grupo de pacientes en diálisis, los cuales fueron tratados después de la diálisis (n = 8). A los pacientes se les administraron dosis intravenosas de 0,7 a 1,3 mg/m2de Bortezomib dos veces a la semana. La exposición de Bortezomib (AUC y Cmax dosis normalizada) fue comparable entre todos los grupos. Datos preclínicos sobre seguridad: En la prueba de aberraciones cromosómicas in vitro efectuada en células de ovario de hámster chino (OHC), Bortezomib presentó actividad clastógena (aberraciones estructurales de los cromosomas) en concentraciones de sólo 3,125 microgramos/mililitro (mg /ml), las más bajas valoradas. El Bortezomib no resultó genotóxico en la prueba de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames) ni en el estudio de micronúcleos del ratón in vivo. Estudios de toxicidad desarrollados en ratas y conejos, demuestran letalidad embriofetal en dosis maternas tóxicas, pero sin toxicidad embriofetal directa con posologías inferiores a las tóxicas para la madre. No se han realizado estudios de fertilidad, pero en los estudios de toxicidad general se estudiaron los tejidos reproductivos. En el estudio de 6 meses sobre ratas, se observaron efectos degenerativos tanto en los testículos, como en los ovarios. Por lo tanto, es probable que el Bortezomib tenga un efecto potencial en la fertilidad masculina o femenina. No se han llevado a cabo estudios de desarrollo peri y post-natal. En los estudios de toxicidad generales con ciclos múltiples realizados en ratas y monos, los órganos más sensibles fueron el aparato digestivo, en el que se observaron vómitos, diarrea o ambos, los tejidos hematopoyético y linfático con citopenias en sangre periférica, atrofia del tejido linfático e hipocelularidad hematopoyética de la médula ósea, neuropatía periférica (observada en monos, ratones y perros) de los axones nerviosos sensitivos, y cambios renales leves. Tras la interrupción del tratamiento, todos estos órganos diana presentaron recuperación parcial o total. En base a los estudios en animales, el paso de Bortezomib a través de la barrera hematoencefálica parece ser limitada, y si la hubiera, la importancia en humanos es desconocida. Estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros, muestran que dosis intravenosas aproximadamente dos a tres veces la dosis clínica recomendada en miligramos/m2, se asocian con aumentos del ritmo cardíaco, disminuciones en contractibilidad, hipotensión y muerte. En los perros, la disminución de contractibilidad cardíaca y la hipotensión respondieron a la intervención aguda con agentes inotrópicos positivos o agentes hipertensores. Además, en estudios en perros, se observó un aumento leve en el intervalo QT corregido.

Indicaciones.

BOTEMIB en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en progresión que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no son candidatos a trasplante de médula ósea. BOTEMIB está indicado en combinación con melfalán y prednisona, en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que no sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de médula ósea.

Dosificación.

El tratamiento debe instaurarse y administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado y con experiencia en el uso de quimioterápicos. BOTEMIB debe ser reconstituido por un profesional sanitario. Posología en monoterapia: La dosis inicial de Bortezomib recomendada es 1,3 miligramos/m2de área de superficie corporal, dos veces a la semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguidos de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de BOTEMIB. En los pacientes que presenten una respuesta completa confirmada, se aconseja la administración de 2 ciclos adicionales después de la confirmación. También se recomienda que los pacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con BOTEMIB. En la actualidad, los datos relativos a la repetición del tratamiento son limitados. Ajustes de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento en monoterapia:El tratamiento deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o de toxicidad hematológica de grado 4, excluida la neuropatía como se indica más adelante. Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con Bortezomib con una reducción de dosis del 25% (1,3 miligramos/m2deben reducirse a 1,0 miligramo/m2; 1,0 miligramo/m2debe reducirse a 0,7 miligramos/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá considerarse la suspensión del tratamiento con Bortezomib, salvo que los efectos beneficiosos de dicho tratamiento superen claramente los riesgos. Dolor neuropático y/o neuropatía periférica:En los pacientes que presenten dolor neuropático y/o neuropatía periférica relacionados con Bortezomib, se adoptarán las medidas expuestas en la Tabla 1. Los pacientes con neuropatía severa preexistente, sólo podrán ser tratados con Bortezomib tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve no se requiere un ajuste de la dosis y deben ser tratados según la dosis recomendada. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave deben empezar el tratamiento con Bortezomib con una dosis reducida de 0,7 mg/m2por inyección durante el primer ciclo de tratamiento, y aumentar posteriormente la dosis a 1,0 mg/m2o bien, considerar reducir aún más la dosis a 0,5 mg/m2en función de la tolerabilidad del paciente.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de Bortezomib no está afectada en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina (ClCr) >20 ml/min/1,73 m2), por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética de Bortezomib está afectada en pacientes con insuficiencia renal grave sin estar en diálisis (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2). Se debe administrar Bortezomib después del procedimiento de diálisis, ya que este procedimiento puede reducir las concentraciones de Bortezomib. Pacientes de edad avanzada: No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la posología en pacientes mayores de 65 años. Población pediátrica: La seguridad y eficacia de Bortezomib no ha sido establecida aún en niños menores de 18 años. Posología para tratamiento en combinación: BOTEMIB se administra en combinación con melfalán y prednisona oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas como se muestra en la Tabla 2. En los ciclos 1-4, BOTEMIB se administra dos veces a la semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, BOTEMIB se administra una vez a la semana (días 1, 8, 22 y 29). Melfalán y prednisona se deben administrar ambos oralmente en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de BOTEMIB.

Ajustes de dosis durante el tratamiento y reinicio del tratamiento en la terapia en combinación: Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento: El recuento de plaquetas debe ser ≥ 70 x 109/l y el recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/l Las toxicidades no hematológicas deben ser resueltas a Grado 1 o situación inicial.

Para más información con respecto a melfalán y prednisona, ver el correspondiente resumen de las características del producto de estos medicamentos. Forma de administración: La solución reconstituida se administra en un bolo intravenoso de 3-5 segundos a través de un catéter intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 miligramos/mililitro (0,9%) de solución de cloruro sódico para inyectables. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de BOTEMIB.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a bortezomib, al boro o a alguno de los excipientes. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericárdica.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con Bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómito, fatiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida sensitiva), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, enrojecimiento, herpes zóster y mialgia. Las reacciones adversas graves notificadas poco frecuentemente durante el tratamiento con Bortezomib incluyen insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y raras veces neuropatía autónoma. Las siguientes reacciones adversas en la Tabla 5 fueron consideradas por los investigadores como al menos probablemente o posiblemente relacionadas con Bortezomib. Estas reacciones adversas se basan en un conjunto de datos integrados de 3.628 pacientes, de los cuales 2.606 fueron tratados con Bortezomib a 1,3 mg/m2. Estos 2.606 pacientes incluyen: 2.068 pacientes con mieloma múltiple que recibieron Bortezomib en monoterapia por vía intravenosa 369 pacientes con mieloma múltiple que recibieron Bortezomib en combinación con melfalán y prednisona por vía intravenosa 147 pacientes con mieloma múltiple que recibieron Bortezomib en monoterapia por vía subcutánea 22 pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) que recibieron Bortezomib en monoterapia por vía intravenosa. En total, Bortezomib fue administrado para el tratamiento del mieloma múltiple en 2.584 pacientes. A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La Tabla 5 se ha generado usando la Versión 13.1 de MedDRA. Se han incluido también las reacciones adversas postcomercialización no observadas durante los ensayos clínicos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Reactivación del virus Herpes zóster: Se administró profilaxis antiviral al 26% de los pacientes de la rama Vc+M+P. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento Vc+M+P fue del 17% en los pacientes que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3% en los pacientes que sí la recibieron. Diferencias notables en el perfil de seguridad de Bortezomibadministrado por vía subcutánea frente a la vía intravenosa en monoterapia: En el estudio Fase III, los pacientes que recibieron Bortezomib por vía subcutánea, en comparación con la administración intravenosa, presentaron un 13% menos de incidencia global de reacciones adversas de toxicidad grado 3 o mayor que aparecieron con el tratamiento, así como una incidencia un 5% menor de suspensión de Bortezomib. La incidencia global de diarrea, dolor gastrointestinal y abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias altas y neuropatías periféricas fue un 12%-15% menor en el grupo de tratamiento subcutáneo que en el grupo de tratamiento intravenoso. Además, la incidencia de neuropatías periféricas de grado 3 o mayor fue un 10 % menor, y la tasa de abandonos por neuropatías periféricas fue un 8% menor en el grupo de tratamiento subcutáneo en comparación con el grupo de tratamiento intravenoso. El 6% de los pacientes, tuvo una reacción adversa local a la administración subcutánea, en su mayoría eritema. Los casos se resolvieron en una mediana de 6 días, fue necesario modificar la dosis en dos pacientes. Dos (1%) de los pacientes presentaron reacciones graves; un caso de prurito y un caso de eritema. La incidencia de muerte durante el tratamiento fue del 5% de los pacientes en el grupo de tratamiento subcutáneo y del 7% de los pacientes en el grupo de tratamiento intravenoso. La incidencia de muerte por "Progresión de la enfermedad" fue del 18% en el grupo de tratamiento subcutáneo y del 9% en el grupo intravenoso.

Precauciones.

Administración intratecal: Se han descrito casos mortales tras la administración intratecal accidental de Bortezomib. Bortezomib 3,5 mg Polvo para Solución Inyectable se puede administrar por vía intravenosa. Bortezomib no se debe administrar por vía intratecal. Toxicidad gastrointestinal: La toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento, es muy frecuente durante el tratamiento con Bortezomib. Se han notificado casos de íleo paralítico poco frecuente. Por lo tanto, los pacientes que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados. Toxicidad hematológica: El tratamiento con Bortezomib se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). En el estudio Fase III que evalua Bortezomib (por vía intravenosa) frente a dexametasona, la toxicidad hematológica más frecuente fue una trombocitopenia transitoria. En un estudio Fase II, las plaquetas fueron más bajas en el Día 11 de cada ciclo de tratamiento con Bortezomib. No hubo ninguna evidencia de trombocitopenia acumulativa incluyendo la extensión del estudio en Fase II. La media aritmética del recuento de plaquetas absoluto medido, fue aproximadamente el 40% de la situación inicial. En pacientes con mieloma avanzado, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas del pre tratamiento: para un recuento de plaquetas en la situación inicial < 75.000/microlitro(ml), el 90% de 21 pacientes tuvo un recuento ≤25.000/ microlitro(ml) durante el estudio, incluyendo 14% < 10.000/ microlitro(ml); en contraste con un recuento de plaquetas en la situación inicial >75.000/ microlitro(ml), sólo el 14% de 309 pacientes tuvo un recuento de ≤25×109/litro durante el estudio. Los recuentos de plaquetas deberían ser supervisados antes de cada administración de Bortezomib. El tratamiento con Bortezomib debería ser suspendido cuando el recuento de plaquetas es < 25.000/ microlitro (ml), o en el caso del tratamiento en combinación con melfalán y prednisona cuando el recuento de palquetas es ≤30.000/ microlitro (ml) y reiniciarlo de nuevo a una dosis más baja cuando se resuelva dicha situación. Se debe sopesar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia de moderada a severa y factores de riesgo de hemorragia. Por lo tanto, los recuentos sanguíneos completos (RSC) incluyendo el recuento de plaquetas, se deberían supervisar con frecuencia desde el principio hasta el final del tratamiento con Bortezomib. Reactivación del virus herpes zóster: Se debe considerar la profilaxis antiviral en pacientes que estén en tratamiento con Bortezomib. En un estudio Fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente, la incidencia global de reactivación del virus herpes zóster fue más frecuente en pacientes tratados con Bortezomib +Melfalán+Prednisona comparado con Melfalán+Prednisona (14 % versus 4 % respectivamente). Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): Se han notificado casos muy raros con causalidad desconocida de la infección por el virus de John Cunningham (JC) que produjeron LMP y muerte en pacientes tratados con Bortezomib. Los pacientes diagnosticados de LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o de forma concomitante. La mayoría de los casos de LMP fueron diagnosticados durante los 12 primeros meses posteriores a la primera dosis de Bortezomib. Como parte del diagnóstico diferencial de alteraciones del SNC, se debe controlar a los pacientes de forma regular para identificar cualquier signo o síntoma neurológico nuevo o el empeoramiento de los ya existentes que puedan sugerir la presencia de LMP. Si se sospecha un diagnóstico de LMP, se debe remitir a los pacientes a un especialista en LMP y se deben iniciar las medidas adecuadas para diagnosticar la LMP. Interrumpir el tratamiento con Bortezomib si se diagnostica LMP. Neuropatía periférica: El tratamiento con Bortezomib se asocia con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele ser fundamentalmente sensitiva. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora grave con o sin neuropatía sensitiva periférica. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5. Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de neuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestias, dolor neuropático o debilidad. En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica preexistente, se debe someter a los pacientes a evaluación neurológica y puede estar indicada la modificación de las dosis, la pauta o un cambio a la vía de administración subcutánea. En el estudio Fase III en el que se compara Bortezomib administrado por vía intravenosa frente a dexametasona, la neuropatía se ha tratado con medidas de soporte y otros tratamientos y se notificó una mejora en el 51% de los pacientes con neuropatía periférica ≥ Grado 2. La resolución se produjo en el 71% de los pacientes con neuropatía periférica grado 3 ó 4 o la neuropatía periférica que conduce a la interrupción de tratamiento en estudios Fase II de Bortezomib (por vía intravenosa). Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural y estreñimiento intenso con íleo paralítico. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos. Convulsiones: En pacientes sin historial anterior de convulsiones o de epilepsia, se han notificado convulsiones de forma poco frecuente. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo de convulsiones. Hipotensión: El tratamiento con Bortezomib se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayor parte de los efectos adversos fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el tratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento con Bortezomib (por vía intravenosa), no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento. La mayoría de los pacientes precisaron tratamiento de la hipotensión ortostática. Una minoría de ellos experimentó episodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la perfusión en bolo de Bortezomib y la aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo de este efecto, aunque podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA). Dicha neuropatía podría estar relacionada con Bortezomib o Bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como, por ejemplo, una neuropatía diabética o amiloidótica. Se aconseja precaución durante el tratamiento de los pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con el desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento de la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis de los antihipertensivos, rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos. Debe informarse a los pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia. Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR): Se han notificado casos de SLPR en pacientes que estaban recibiendo Bortezomib. SLPR es una enfermedad neurológica rara y reversible, que evoluciona rápidamente, y que puede venir acompañada de convulsiones, hipertensión, cefalea, letargo, confusión, ceguera, y otros trastornos visuales y neurológicos. Para confirmar el diagnóstico, se realizan pruebas de imagen cerebral, preferiblemente IRM (Imágenes por Resonancia Magnética). Los pacientes que desarrollen SLPR, han de interrumpir el tratamiento con Bortezomib. Insuficiencia cardíaca Durante el tratamiento con Bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva, y/o nueva aparición de una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. En un ensayo Fase III comparativo y aleatorizado con un único fármaco, la incidencia de insuficiencia cardíaca en el grupo Bortezomib (por vía intravenosa) fue similar a la del grupo dexametasona. La retención de líquidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con factores de riesgo o con existencia de insuficiencia cardíaca deben someterse a vigilancia estrecha. Hallazgos en las pruebas complementarias del trazado electrocardiográfico: En los ensayos clínicos hubo casos aislados de prolongación del intervalo QT, la causalidad no ha sido establecida. Trastornos pulmonares: Se han comunicado casos raros de infiltrado pulmonar difuso agudo de etiología desconocida como la neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, y síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) en pacientes en tratamiento con Bortezomib. Algunos de estos casos fueron mortales. Se recomienda realizar una radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento para determinar si son necesarias medidas diagnósticas adicionales y para que sirva como base para la evaluación de potenciales alteraciones pulmonares que aparezcan una vez iniciado el tratamiento. En caso de aparición de nuevos síntomas pulmonares o de agravamiento de los existentes, (por ejemplo tos, disnea), se debe realizar una evaluación diagnóstica inmediata y tratar adecuadamente a los pacientes. Se debe considerar el balance beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento con Bortezomib. En un ensayo clínico, a dos pacientes (de entre dos) se les administró mediante perfusión continua dosis altas de citarabina (2gramos/m2por día) con Daunorubicina y Bortezomib durante 24 horas, para tratar recaídas de leucemia mielógena aguda, produciéndose la muerte en el curso del tratamiento debido a un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) temprano y el estudio fue cerrado. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico con administración concomitante con dosis altas de citarabina (2 gramos/m2por día) por perfusión continua, más de 24 horas. Insuficiencia renal: Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Los pacientes con insuficiencia renal deben someterse a una vigilancia estricta. Insuficiencia hepática: Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. La exposición a bortezomib es mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave; estos pacientes deben ser tratados con Bortezomib a dosis reducidas y monitorizados estrechamente para identificar posibles toxicidades. Acontecimientos hepáticos: En pacientes que reciben múltiples medicaciones concomitantes y con enfermedad médica grave subyacente, se han notificado casos raros de fallo hepático. Otros acontecimientos hepáticos comunicados incluyen aumentos en las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, y hepatitis. Estos cambios pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con Bortezomib. Síndrome de lisis tumoral: El Bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas. Medicamentos concomitantes: Los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando Bortezomib se administra en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4. Deben tomarse precauciones durante el tratamiento con Bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19. Se debería tener precaución en los pacientes que reciben antidiabéticos orales y confirmar que la función hepática es normal. Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos: Se han notificado infrecuentemente potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacciones del tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa. Si se producen reacciones graves, debería interrumpirse la terapia con Bortezomib.

Advertencias.

Embarazo:No se ha investigado por completo el potencial teratógeno de bortezomib. En estudios no clínicos, bortezomib no produjo efectos sobre el desarrollo embrionario/fetal de ratas y conejos con las dosis máximas toleradas maternas. Los estudios en animales para establecer los efectos de bortezomib en el parto y el desarrollo postnatal no se han efectuado. Bortezomib no se debe usar durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con Bortezomib. Si se decide usar Bortezomib durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, debe ser informada de los posibles riesgos para el feto. Anticoncepción en hombres y mujeres No se dispone de datos clínicos de bortezomib en relación con la exposición durante el embarazo. Los pacientes hombres y mujeres, con potencial de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento. Lactancia:Se desconoce si bortezomib se excreta en la leche materna. Dada la posibilidad de efectos adversos graves en lactantes, la lactancia se debe discontinuar durante el tratamiento con bortezomib. Fertilidad: No se han llevado a cabo estudios de fertilidad con Bortezomib. Pediatría:La seguridad y eficacia de Bortezomib no ha sido establecida aún en niños menores de 18 años. Efectos sobre la capacidad de conducción de autos o equipos: La influencia de BOTEMIB sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. BOTEMIB puede producir fatiga muy frecuentemente, mareos frecuentemente, síncope poco frecuentemente, hipotensión postural/ortostática o visión borrosa frecuentemente por tanto, los pacientes deben tener precaución durante la conducción o el manejo de máquinas.

Interacciones.

Los estudios in vitro indican que bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dada la limitada contribución (7%) de CYP2D6 al metabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador lento de CYP2D6 modifique la disponibilidad general del fármaco. En un estudio de interacción basado en datos de 12 pacientes, evaluando el efecto de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, se observó un incremento medio de la AUC para bortezomib del 35% (CI90 % [1,032 a 1,772]). Por lo tanto, los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando se administre bortezomib en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4 (p.ej. ketoconazol, ritonavir). En un estudio de interacción fármaco-fármaco evaluando el efecto sobre bortezomib de omeprazol, un potente inhibidor de CYP2C19 basado en datos de 17 pacientes, se observó que no hubo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de bortezomib. Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre bortezomib de rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, mostró una reducción media del AUC de bortezomib del 45% basado en datos de 6 pacientes. Por lo tanto, el uso concomitante de bortezomib con inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan) no está recomendado, ya que la eficacia puede verse reducida. En el mismo estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre bortezomib (por vía intravenosa) de dexametasona, un inductor más débil del CYP3A4, no hubo efecto significativo en la farmacocinética de bortezomib basado en datos de 7 pacientes. Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto de melfalán-prednisona sobre bortezomib (por vía intravenosa), mostró un aumento medio de la AUC para bortezomib del 17 % basado en datos de 21 pacientes. Esto no se considera clínicamente relevante. Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia poco frecuente y frecuente en los pacientes que recibían antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con bortezomib, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los antidiabéticos.

Conservación.

Conservar a resguardo de la luz, en lugar seco, a temperatura ambiente inferior a 30°C. Periodo de validez: Vial sin abrir: 30 meses. Solución reconstituida: La solución reconstituida debe ser usada inmediatamente después de la preparación. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación tras la reconstitución y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstituida durante un período de 8 horas a una temperatura ambiente menor de 30°C conservada en el vial original. El tiempo total de conservación del medicamento reconstituido no debe superar las 8 horas antes de la administración. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Bortezomib es un fármaco citotóxico. Por lo tanto, BOTEMIB debe manipularse y prepararse con precaución. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel. Se aconseja seguir una técnica aséptica estricta durante la manipulación de BOTEMIB, puesto que carece de conservantes. Se han descrito casos mortales tras la administración intratecal accidental de BOTEMIB. BOTEMIB 3,5 mg polvo para solución inyectable se puede administrar por vía intravenosa. BOTEMIB no se debe administrar por vía intratecal. Instrucciones para la reconstitución: BOTEMIB debe ser reconstituido por un profesional de la salud. Inyección intravenosa: Cada vial de 10 ml de BOTEMIB debe reconstituirse con 3,5 mililitros de solución de cloruro sódico para inyección a 9 miligramos/mililitro (0,9%). La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos. Después de la reconstitución, cada mililitro de la solución contiene 1 miligramo de bortezomib. La solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH final oscila entre 4 y 7. La solución reconstituida debe someterse a inspección visual para descartar la presencia de partículas y cambios de color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color, la solución reconstituida debe desecharse. Procedimiento adecuado de eliminación: BOTEMIB es para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Sobredosificación.

La sobredosis en los pacientes, con más del doble de la dosis recomendada, ha sido asociada con el comienzo agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con desenlace fatal. Para estudios preclínicos farmacológicos de seguridad cardiovascular. No hay ningún antídoto específico conocido para la sobredosis con bortezomib. En caso de sobredosis, deben ser supervisadas las constantes vitales del paciente y dar un cuidado de soporte apropiado para mantener la tensión arterial (como líquidos, hipertensores, y/o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal.

Presentación.

Caja de Cartulina con vial de vidrio de borosilicato de alta resistencia, incoloro, tipo I, con tapón de bromobutilo, precinto de aluminio y cubierta plástica flip-off.